Sindromul anticorpilor antifosfolipidici (APS), cunoscut și sub numele de sindrom Hughes, este o tulburare trombotică autoimună dobândită, caracterizată prin tromboză venoasă și/sau arterială sau complicații obstetricale.

Deși fiziopatologia exactă nu este cunoscută, se crede că anticorpii antifosfolipidici activează celulele endoteliale, monocitele și trombocitele rezultând o sinteză crescută a factorului tisular și a tromboxanului A2 provocând tromboză în patul vascular. Activarea complementului este din ce în ce mai mult recunoscută ca jucând un rol important în această tulburare.

Pentru a îndeplini criteriile pentru APS un pacient trebuie să aibă atât dovezi clinice cât și de laborator ale bolii. Criteriile Sapporo, dezvoltate pentru a ajuta clinicienii și cercetătorii în stabilirea acestui diagnostic, au fost recent actualizate după cum urmează:

• Tromboză vasculară:

  Unul sau mai multe episoade clinice de tromboză arterială, venoasă sau a vaselor mici în orice țesut sau organ. Tromboza trebuie să fie susținută de constatări radiografice sau histopatologice obiective și definitive.

• Morbiditate în timpul sarcinii (unul dintre următoarele):

  Una sau mai multe decese inexplicabile ale unui făt normal din punct de vedere morfologic la sau după a 10-a săptămână de gestație.

  Una sau mai multe nașteri premature ale unui nou-născut normal din punct de vedere morfologic înainte de a 34-a săptămână de gestație din cauza eclampsiei, a preeclampsiei severe sau a unor caracteristici recunoscute de insuficiență placentară.

  Trei sau mai multe avorturi spontane inexplicabile, consecutive, înainte de a 10-a săptămână de gestație, cu excluderea anomaliilor anatomice sau hormonale materne și a anomaliilor cromozomiale parentale.

• Anticoagulant lupic prezent în plasmă în două sau mai multe ocazii, la cel puțin 12 săptămâni distanță. Ori de câte ori este posibil, testarea trebuie făcută în afara anticoagulării, datorită posibilității unor rezultate fals pozitive și fals negative.

• Anticorpi antianticardiolipină (imunoglobulină G (IgG) și/sau imunoglobulină M (IgM) izotip) în ser sau plasmă, prezenți în titruri medii sau ridicate (mai mari de 40 de unități de fosfolipide IgG sau IgM, sau centila 99) în două sau mai multe ocazii la cel puțin 12 săptămâni distanță, măsurate printr-un test standardizat de imunoabsorbție enzimatică (ELISA).

• Anti-β2 glicoproteina I (izotipul IgG și/sau IgM) prezent în titru mediu sau ridicat (mai mare de 40 de unități fosfolipidice IgG sau IgM, sau mai mare de a 99-a centile) în ser sau plasmă, prezent în două sau mai multe ocazii la cel puțin 12 săptămâni distanță, măsurat printr-un test ELISA standardizat.

• Activitatea bolii tinde să se coreleze cu titrul de anticorpi, iar izotipul IgG este în general mai frecvent asociat cu evenimentele clinice decât IgM.

Simptomele pot apărea în toate sistemele de organe. Un pacient „tipic” cu APS este o femeie tânără în vârstă fertilă cu tromboembolism venos (TEV) neprovocat, primul sau recurent. Tromboza venoasă este cea mai frecventă prezentare a bolii, inclusiv tromboza venoasă profundă (TVP) și embolia pulmonară (EP), dar apar, de asemenea, tromboza venei mezenterice, a venei renale, a venei retinei, a venei hepatice, a venei suprarenale sau a venei cerebrale.

Pacienții cu APS pot avea tromboză arterială, inclusiv accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu (AIT), gangrenă digitală, tromboză a arterei retinei și infarct miocardic. Complicațiile obstetricale sunt descrise în detaliu în secțiunea de mai sus.

Alte constatări frecvente în APS includ livedo reticularis, trombocitopenie, anemie hemolitică și valvulopatie cardiacă (valvulopatie Libman Sacks). Manifestări mai puțin frecvente includ nefropatie, osteonecroză, convulsii, demență vasculară, hipertensiune pulmonară, cardiomiopatie și hemoragie suprarenală.

Tromboza în timpul tratamentului cu anticoagulante apare mai frecvent la pacienții cu APS decât la cei fără această afecțiune. Astfel, trebuie suspectată la orice pacient cu tromboză arterială sau venoasă în ciuda anticoagulării terapeutice. La unii pacienți, acest lucru se poate datora faptului că raportul normalizat internațional (INR) supraestimează efectul terapiei cu warfarină ca urmare a anticorpilor care interferează cu rezultatele testelor (vezi secțiunea D/E).

PSA catastrofală (CAPS) este o formă cu risc vital a acestei boli, cu o prezentare clinică distinctă care implică tromboza vaselor mici care poate duce la sau poate prezenta insuficiență multiorganică. Spre deosebire de APS, doar aproximativ 20% dintre pacienții cu CAPS au tromboză venoasă sau arterială mare. Mai puțin de 1% dintre pacienții cu APS dezvoltă CAPS, dar mortalitatea este ridicată pentru cei care o fac; mortalitatea se apropia anterior de 50%, dar s-a îmbunătățit până la 30% cu ajutorul unei terapii mai agresive.

CAPS se definește prin tromboze în trei sau mai multe organe care se dezvoltă în mai puțin de o săptămână, microtromboză în cel puțin un organ și pozitivitate aPL persistentă. Dacă 3 din 4 dintre acestea sunt prezente, pacientul poate fi clasificat ca fiind probabil CAPS. Este frecventă implicarea renală, pulmonară, cardiacă, cerebrală și dermatologică. Precipitanții includ infecția, retragerea anticoagulării și procedurile chirurgicale.

APS afectează în principal femeile tinere aflate în perioada fertilă. Marea majoritate a pacienților se vor prezenta înainte de vârsta de 50 de ani. Cei cu APS peste 50 de ani tind să fie de sex masculin și se prezintă cu tromboză arterială (accident vascular cerebral sau boală coronariană). În timp ce 30% dintre pacienții cu lupus vor dezvolta sindromul, 50% dintre pacienții cu APS au o boală primară care nu este asociată cu lupusul eritematos sistemic (LES).

Următoarele modele ar trebui să ridice suspiciunea pentru APS:

• Pacienți cu vârsta mai mică de 50 de ani care se prezintă cu TEV sau accident vascular cerebral.

• Tromboză recurentă în ciuda anticoagulării.

• Antecedente de tromboză arterială și venoasă.

• Tromboză în locuri neobișnuite.

• Tromboză la pacienții cu LES.

• Tromboză la pacienții cu Raynaud sau livedo reticularis.

• Pierdere fetală după 10 săptămâni sau multiple avorturi premature consecutive.

• Tromboză în mai multe organe și dovezi de insuficiență multiorganică (APS catastrofală), în special la pacienții cu antecedente de APS care au întrerupt recent anticoagularea, au suferit o intervenție chirurgicală sau au o infecție concomitentă.

APS este un sindrom proteic, deoarece poate afecta orice pat vascular și este frecvent asociat cu anomalii hematologice și dermatologice. Este util să ne gândim la diagnosticul diferențial în contextul prezentării:

• Tromboză și trombocitopenie – luați în considerare coagularea intravasculară diseminată (CID), trombocitopenia indusă de heparină (HIT) sau purpura trombocitopenică trombotică (PTT). Infecția concomitentă sau sepsisul cu coagulopatie ajută la diferențierea de CID; expunerea recentă la heparină și momentul adecvat al trombocitopeniei pot favoriza HIT.

• Tromboza arterială și venoasă – luați în considerare malignitatea, tulburările mieloproliferative, boala celulelor secerătoare, hiperhomocisteinemia, vasculita și tromboza venoasă cu embolie paradoxală.

• Tromboză și ulcere aftoase – sindromul Behçet sau boala inflamatorie intestinală.

• Tromboză recurentă în ciuda anticoagulării – cancer; HIT sau deficit de antitrombină (în cazul heparinei recente/curente); deficit de proteină C sau S (în cazul reinițierii recente a warfarinei fără punte); malignitate sau sindromul Trousseau; și nerespectarea medicației.

• Tromboză cu localizare neobișnuită – tulburări mieloproliferative, boală inflamatorie intestinală, sindrom nefrotic (tromboză venoasă renală), hemoglobinurie paroxistică nocturnă (PNH) și malignitate.

Indicii de diagnostic la examenul fizic includ livedo reticularis, Raynaud, constatări compatibile cu LES (erupție malară, ulcere aftoase, artrită, fotosensibilitate, alopecie), ulcerații la nivelul picioarelor, vene varicoase sau semne de stază venoasă, semne de TVP/EP, pulmonare 2 (P2) puternice, suflu regurgitant, gangrenă digitală, dureri abdominale sau ascită (tromboză venoasă mezenterică sau heparinică).

Prezența trombozei venoase sau arteriale trebuie confirmată radiografic; la pacientele cu avort spontan precoce recurent consecutiv inexplicabil, trebuie depuse eforturi pentru a exclude anomaliile anatomice sau hormonale materne și cauzele cromozomiale paterne și materne. Dacă se recurge la biopsie, tromboza trebuie să fie prezentă fără o inflamație substanțială a peretelui vasului.

Pentru a îndeplini criteriile pentru APS trebuie să existe dovezi de laborator ale bolii la cel puțin două teste, la cel puțin 12 săptămâni distanță. Trebuie trimise teste ELISA pentru anticorpii anticardiolipină IgG și IgM și beta 2 glicoproteina IgG și IgM, precum și cel puțin un test pentru anticoagulant lupic (LA). Deși timpul parțial de tromboplastină (PTT) poate fi prelungit la pacienții cu lupus anticoagulant, acesta nu trebuie utilizat ca test de screening pentru LA. Peste 30% dintre pacienții cu APS au un PTT normal.

Cuviința trebuie luată atunci când se interpretează rezultatele acestor teste. În contextul unei tromboze acute, al anticoagulării sau al unei infecții acute, testele pot fi nesigure. Anticoagularea a fost raportată ca fiind cauza atât a unor rezultate fals pozitive, cât și a unor rezultate fals negative pentru LA. Există unele sugestii conform cărora tromboza acută poate provoca, de asemenea, creșterea anticorpilor anticardiolipină, deși acest lucru nu a fost demonstrat pe scară largă în literatura de specialitate.

În mod normal, testele LA ar trebui trimise înainte de inițierea anticoagulării, iar testele de anticorpi efectuate în afara contextului de tromboză acută. Totuși, în cazurile în care această afecțiune este puternic suspectată, testele nu trebuie întârziate. Până la 5% dintre adulții sănătoși vor avea anticorpi antifosfolipidici. LA este mai puternic asociată cu boala adevărată decât anticorpii. Dintre anticorpi, IgG este mai puternic asociat cu simptomele clinice decât IgM, iar titrurile mai mari se corelează cu severitatea bolii. Pacienții care au o „triplă pozitivitate” pentru LA, anticorpi anticardiolipină și anticorpi împotriva glicoproteinei beta-2 prezintă un risc crescut.

Dacă oricare dintre teste sunt anormale, acestea trebuie repetate după cel puțin 12 săptămâni pentru a confirma pozitivitatea persistentă. Acest lucru include rezultatele testelor care sunt ușor anormale, dar care nu îndeplinesc criteriile pentru diagnosticul de APS.

În cazurile în care se suspectează APS catastrofală, titrurile de anticorpi antifosfolipidici pot ajuta la direcționarea imunoterapiei.

Sunt avute în vedere studii suplimentare pentru a exclude alte afecțiuni care sunt de obicei în diferențial, dacă este clinic adecvat.

Vezi mai sus.

Complicațiile trombotice ale APS trebuie confirmate cu studii radiografice adecvate. Biopsia leziunilor dermatologice poate fi utilă.

N/A

Principalul tratament în APS este anticoagularea, care, după o analiză amănunțită pentru contraindicații absolute, trebuie începută imediat pentru pacienții cu boală venoasă sau arterială.

Terapia inițială trebuie să fie cu heparină sau heparină cu greutate moleculară mică (LMWH), trecând la warfarină cu un INR țintă de 2-3. Deși literatura de specialitate nu susține un INR țintă mai mare pentru toți pacienții cu APS, există unele excepții.

O recenzie sistematică recentă a constatat rate ridicate de evenimente recurente la pacienții cu APS cu boală arterială sau tromboză recurentă atunci când INR era de 2-3, dar nu și atunci când INR era de 3-4. Astfel, mulți experți recomandă acest INR țintă mai mare pentru pacienții cu APS cu tromboze arteriale sau recurente și INR 2-3 pentru pacienții cu primul tromboembolism venos. Cu toate acestea, ghidurile recente ale American College of Chest Physicians recomandă obiectivul INR 2-3 pentru pacienții cu tromboze venoase sau arteriale (recomandare de grad 2B).

Tratamentul APS obstetricale depășește sfera de aplicare a acestei analize.

PSA catastrofală este tratată cu anticoagulare, precum și cu terapie imunosupresoare, cum ar fi doze mari de steroizi, plasmafereză și imunoglobulină intravenoasă (IV).

Vezi mai sus.

Cea mai periculoasă complicație a anticoagulării este sângerarea, iar locul cu cea mai mare mortalitate este hemoragia intracraniană. Examenul neurologic trebuie urmărit îndeaproape la toți pacienții care încep anticoagularea în doze complete. Practicianul trebuie să caute zilnic semne de sângerare, amintindu-și să se uite la abdomen și spate pentru semne de sângerare retroperitoneală și la extremități pentru sângerări intramusculare spontane.

Monitorizarea anticoagulantului depinde de agentul selectat pentru tratament: INR pentru warfarină prelevat zilnic, PTT pentru heparină prelevat la fiecare 6 ore până la stabilitate, apoi zilnic, și nivelurile anti-Xa pentru LMWH dacă pacientul are funcția renală compromisă sau are o greutate foarte mică sau foarte mare.

Contul de trombocite trebuie monitorizat zilnic pentru HIT și hemoglobina/hematocrit (Hgb/Hct) pentru semne de sângerare. Funcția renală trebuie monitorizată dacă este compromisă sau riscă să se modifice (expunere recentă la substanță de contrast la un pacient cu risc ridicat) sau dacă pacientul este sub tratament cu HBPM, deoarece poate fi necesară ajustarea dozei sau înlocuirea acesteia cu heparină nefracționată.

Pacienții cu APS și tromboză venoasă sunt de obicei tratați cu anticoagulare pe termen nelimitat din cauza riscului ridicat de recurență dacă anticoagularea este întreruptă. Ratele de recurență în urma întreruperii anticoagulării sunt raportate la 20-30% pe an.

Pentru că INR poate supraestima efectul anticoagulant al warfarinei (anticorpii pot provoca o creștere falsă a INR), trebuie stabilită fiabilitatea INR. Acest lucru se face prin măsurarea nivelului factorului X sau al factorului II cromogenic simultan cu INR. Dacă aceste valori nu se corelează (un INR de 3 se corelează aproximativ cu un nivel al factorului X de 40%, în timp ce un INR de 2 se corelează cu un nivel al factorului X de 20%), atunci ar trebui să se renunțe la monitorizarea INR și să se urmărească în schimb nivelurile factorului cromogenic. Dacă acest tip de monitorizare nu este disponibil, se poate lua în considerare anticoagularea parenterală pe termen lung. Deși studiile sunt în curs de desfășurare la data prezentei actualizări, niciunul dintre noile anticoagulante orale cu acțiune directă, inclusiv dabigatran, rivaroxaban, apixaban sau edoxaban, nu a fost bine evaluat la pacienții cu APS și nu ar trebui să fie utilizat în această afecțiune.

Câțiva experți aleg să utilizeze aspirina sau clopidogrelul în locul warfarinei pentru prevenirea secundară a accidentului vascular cerebral non-cardioembolic la pacienții cu APS, pe baza rezultatelor unui studiu prospectiv care nu a arătat niciun beneficiu al warfarinei față de aspirină. Cu toate acestea, criteriile Sapporo nu au fost utilizate pentru a defini APS în acest studiu, astfel încât există îngrijorarea că rezultatele acestui studiu nu sunt aplicabile la adevărații pacienți cu APS.

Mulți pacienți cu APS vor avea un TTP ridicat la momentul inițial. Acest lucru poate face ca titrarea heparinei să fie dificilă. LMWH este o alegere mai bună la acești pacienți. În cazul în care acest lucru nu este posibil din cauza insuficienței renale sau a necesității de a avea capacitatea de a inversa imediat medicamentul, se poate utiliza heparina. Nivelul de heparină trebuie utilizat pentru a ghida dozarea mai degrabă decât PTT.

N/A

Alegerea anticoagulantului parenteral trebuie să țină cont de funcția renală. Deoarece LMWH este eliminată renal, heparina nefracționată este agentul preferat dacă clearance-ul creatininei (CrCL) este mai mic de 30 mililitri/minut (ml/minut).

Warfarina poate fi dificil de monitorizat la pacienții cu afecțiuni hepatice din cauza INR-ului de bază ridicat. La acești pacienți, HBPM injectabilă pe termen lung poate fi o opțiune mai bună.

Nici o modificare a managementului standard.

Pacienții cu APS au boală aterosclerotică accelerată. Trebuie inițiat un tratament agresiv pentru hiperlipidemie.

Nicio modificare în managementul standard. Deficitul de vitamina D trebuie tratat agresiv, deoarece hipovitaminoza D a fost asociată cu APS, deși o asociere cauzală nu a fost stabilită cu fermitate.

Nici o schimbare în managementul standard.

Nici o schimbare în managementul standard.

Nici o schimbare în managementul standard.

Nici o schimbare în managementul standard.

Nici o schimbare în managementul standard.

Nici o schimbare în managementul standard.

Nici o schimbare în managementul standard.

Sign out trebuie să precizeze foarte clar că pacientul este sub anticoagulare în doză completă, astfel încât următoarele apeluri să se înregistreze ca „semnale de alarmă” pentru furnizorul de acoperire: cefalee, hipertensiune arterială slab controlată, cădere, pierderea accesului intravenos pentru perfuzia de heparină, schimbarea nivelului de conștiență. Furnizorii ar trebui să fie conștienți de riscul de tromboză în ciuda anticoagulării și de progresia rară către CAPS.

Durata șederii variază în funcție de prezentare.

Variază în funcție de prezentare.

Toți pacienții externați sub anticoagulare ar trebui să fie urmăriți îndeaproape pentru monitorizare, nu mai mult de o săptămână după externare, dar mai devreme în multe cazuri. Semnarea detaliată către furnizorul de anticoagulare este esențială, având în vedere medicația cu risc ridicat și ratele ridicate de complicații în perioadele de tranziție.

În mod normal, monitorizarea se face de către o clinică dedicată anticoagulării. Pacienții cu APS ar trebui să fie trimiși la specialiști cu experiență în gestionarea acestei afecțiuni, inclusiv la consultanți în hematologie și reumatologie.

Vezi mai sus.

Dacă pacientul este externat cu warfarină, ar trebui să se facă un INR în ziua externării, precum și o hemogramă completă (CBC).

Vizita inițială post-spitalicească pentru monitorizarea anticoagulării va include o revizuire a INR, a hemogramelor și a creatininei (dacă funcția renală este afectată).

Înainte de externare, furnizorul trebuie să confirme că pacientul nu prezintă risc de cădere, că este capabil să ajungă la programările de urmărire și că poate administra injecțiile (dacă este necesar). Eșecul urmăririi pentru monitorizarea anticoagulării poate avea efecte devastatoare. În cazul în care pacientul este fragil, poate fi indicată o consultație de kinetoterapie. Dacă se consideră că pacientul prezintă un risc de cădere, trebuie luată în considerare o evaluare a siguranței la domiciliu cu eliminarea obstacolelor.

Se poate lua în considerare reabilitarea pe termen scurt dacă pacientul este decondiționat. Furnizorul ar trebui să aibă un prag scăzut pentru a organiza asistență medicală la domiciliu pentru învățarea medicației, având în vedere complexitatea administrării anticoagulantelor (LMWH) sau nevoia de stază alimentară (warfarină).

APS este o tulburare trombotică dobândită care duce de obicei la recomandarea de anticoagulare pe termen nelimitat. Anticoagularea va oferi o protecție excelentă împotriva trombozei recurente, cu condiția ca medicația să fie luată în mod regulat și monitorizarea să fie adecvată.

Dacă există o recurență, aceasta tinde să fie în aceeași parte a circulației ca și prezentarea inițială: pacienții care prezintă tromboembolism venos au TEV recurent, în timp ce cei cu tromboză în partea arterială a circulației au evenimente arteriale.

Învățarea completă a anticoagulării trebuie finalizată înainte de externare, incluzând:

• Semnele și simptomele trombozei și sângerării.

• Nevoia de a-și informa imediat furnizorul în cazul unei căderi grave, al unui traumatism cranian sau al unor medicamente noi.

• Nevoia de respectare strictă a medicației și de urmărire la fiecare întâlnire programată pentru monitorizarea anticoagulării.

• Nevoia de a alerta furnizorii de anticoagulare cu privire la procedurile planificate care pot necesita întreruperea tratamentului anticoagulant.

• Importanța controlului nașterilor pentru pacientele de sex feminin aflate în vârstă fertilă care sunt sub tratament cu warfarină și importanța solicitării de informații din partea obstetricienilor cu risc ridicat dacă iau în considerare o sarcină.

• Consiliere nutrițională care să pună accentul pe stază alimentară (nu pe eliminarea verdețurilor).

Nu există măsuri esențiale de siguranță care să se adreseze în mod specific APS, deși există măsuri esențiale pentru prevenirea și tratamentul TEV care se aplică pacienților cu APS. Acestea includ măsuri pentru o terapie de suprapunere adecvată în timpul inițierii sau reluării tratamentului cu warfarină pentru TEV (pacienții cu warfarină trebuie să primească o terapie de suprapunere cu un anticoagulant parenteral timp de 24 de ore după ce INR ajunge pentru prima dată la 2); dozarea adecvată a medicamentelor și monitorizarea plachetară pentru pacienții care primesc heparină nefracționată intravenoasă; și incidența TEV potențial prevenibilă dobândită în spital.

Vezi capitolul Consiliere.

Cohen, D. „Diagnosis and Management of Antiphospholipid Syndrome”. . vol. 340. 2010. pp. c2541

Giannakopoulos, B. „How I treat the Antiphospholipid Syndrome”. . vol. 114. 2009. pp. 2020-2030.

Erkan, D, Aguiar, CL, Andrade, D, Cohen, H, Cuadrado, MJ, Danowski, A. „14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends”. Reviste de autoimunitate. vol. 13. 2014. pp. 685-96.

Favaloro, E. „Laboratory Testing and Identification of Antiphospholipid Antiphospholipid Antibodies and the Antiphospholipid Syndrome: A potpourri of problems, a complication of possible solutions”. . vol. 34. 2008. pp. 389-409.

Giannakopoulos, B, Krilis, SA. „The pathogenesis of the antiphospholipid syndrom”. The New England journal of medicine. vol. 368. 2013. pp. 1033-44.

Holbrook, A. „Evidence-based management of Anticoagulant Therapy”. . vol. 141. 2012. pp. e152s-e184s.

Lim, W. „Antiphospholipid syndrome”. Hematologie Am Soc Hematol Educ Program. vol. 2013. 2013. pp. 675-803.

Miyakis, S, Lockshin, MD, Atsumi, T, Branch, DW, Brey, RL, Cervera, R. „International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)”. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. vol. 4. 2006. pp. 295-306.

Sciascia, S, Lopez-Pedrera, C, Roccatello, D, Cuadrado, MJ. „Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS)”. Best Pract Res Clin Rheumatol. vol. 26. 2012. pp. 535-41.