În urma încrucișărilor dintre Drosophila simulans și derivatul său insular Drosophila mauritiana, hibrizii femele sunt fertili, dar hibrizii masculi sunt sterili. Studii recente au arătat că o genă critică pentru determinarea sexului la Drosophila, cunoscută sub numele de gena sex-letală, este puternic dereglată în hibrizii de D. melanogaster și D. simulans, în comparație cu gradul de dereglări al genelor care nu sunt influențate de sex studiate. Gena sex-letală este adesea exprimată în mod anormal la hibrizii masculi proveniți de la mamele D. melanogaster ca urmare a relocalizării complexului specific masculin pe cromozomul X, ceea ce contribuie la sterilitatea masculină. Anomalii în matricea spermatozoizilor au fost găsite la foarte puțini indivizi în timpul stadiului lor larvar, ceea ce înseamnă că perturbările în spermatogeneză apar cel mai probabil în timpul etapelor ulterioare ale vieții.

Experimentele care implică încrucișări între D. pseudoananassae și D. bipectinata, D. pseudoananassae și D. parabipectinata, și D. pseudoananassae și D. malerkotliana au arătat în continuare că cromozomul Y are un rol în sterilitatea masculină hibridă. Interacțiunile posibile ale cromozomului Y sunt X-Y, Y-autosom și Y-citoplasmă. Masculii sterili poartă un set de autosomi conspecifici la cromozomul Y, ceea ce duce la fertilitate din cauza interacțiunilor autosomului Y-dominant. Prin urmare, interacțiunile Y-autosom sunt excluse în acest tip de sterilitate hibridă.

Din moment ce factorii citoplasmatici pot fi compatibili între aceste specii, astfel de factori sunt, de asemenea, respinși ca și cauză a sterilității.

Cu toate acestea, la Drosophila paulistorum există informații care sugerează că, dacă cromozomul Y și citoplasma provin de la părinți diferiți, masculul este de obicei steril. Interacțiunile X-Y sunt cea mai probabilă cauză a sterilității la hibrizii masculi. S-a demonstrat că organismele care se încrucișează între ele și care au mai multe compatibilități genetice au o perturbare mai mică a spermatogenezei și testicule de dimensiuni normale, în timp ce speciile care sunt mai puțin compatibile din punct de vedere genetic au o perturbare mai mare a spermatogenezei și, în general, au testicule atrofiate.

O altă cauză posibilă de sterilitate între speciile la care prezența sau absența unuia sau altuia dintre cromozomii sexuali determină sexul, este dacă un cromozom sexual al unei specii are alele recesive care interacționează cu alelele autosomale ale speciei care se împerechează. Acest lucru ar putea face ca cromozomul sexual heterogametic din hibrid să fie invizibil sau steril, dar cromozomul sexual omogametic va fi fertil. În consecință, la speciile în care prezența sau absența unui cromozom Y determină sexul, de exemplu, indivizii purtători de cromozomi XY (masculi) vor fi sterili, iar cei purtători de XX (femele) vor fi fertili. Acest lucru este strâns legat de regula lui Haldane.

S-a demonstrat, de asemenea, că infecțiile microbiene ale nevertebratelor pot provoca modificarea sexului și a fertilității descendenților gazdei. De exemplu, infecțiile nematodelor sau ale artropodelor, inclusiv Drosophila, cu specii ale bacteriei rickettsiene Wolbachia pot produce o sterilitate specifică masculină, care este congenitală prin transmitere pe linie feminină.

.