… Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, în 2008, rata obezității s-a dublat față de 1980. Mai mult, peste 1,4 miliarde de adulți (35 %) din întreaga lume erau supraponderali și 11 % erau obezi, iar aceste afecțiuni pot duce la mai multe tipuri de boli și la deces atunci când nu sunt tratate . Decesele legate de obezitate reprezintă mai mult de 3,4 milioane de adulți în fiecare an și pot fi atribuite diabetului (44%), bolilor de inimă (23%) și cancerului (până la 41%) . În ceea ce privește cancerul, studiile au arătat o asociere strânsă între excesul de greutate corporală și riscul crescut de cancer esofagian, de pancreas, colorectal, endometrial, de sân și de rinichi . Obezitatea este, de asemenea, asociată cu boala hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD) și steatohepa- tita non-alcoolică (NASH) și cu dezvoltarea cancerului hepatic . La aceste observații se adaugă costurile directe și indirecte care afectează în cele din urmă productivitatea națională . Obezitatea este cauzată de un dezechilibru între aportul și consumul de calorii și un stil de viață sedentar. Mai mult, în ultimii 30 de ani s-a înregistrat o creștere progresivă a aportului caloric zilnic al dietelor occidentale . Interesant este faptul că aportul total și cel de acizi grași saturați ca procent din consumul de energie a scăzut în ultimii 30 de ani . Prin urmare, creșterea aportului caloric provine, cel mai probabil, dintr-o dietă bogată în carbohidrați. Acest lucru este susținut de datele Centrului Național de Statistică a Sănătății din SUA, care arată o creștere de 67,7 g a aportului de carbohidrați pe zi la bărbați și o creștere de 62,4 g la femei între perioada 1971 și 2004. În dieta occidentală, o sursă majoră de carbohidrați o reprezintă îndulcitorii, iar consumul de îndulcitori a crescut de la 33 la 43 kg pe persoană în ultimii 30 de ani . Aceștia se regăsesc în alimentele procesate, produsele dospite, condimentele, băuturile răcoritoare, dulciurile, produsele lactate și sucurile de fructe con- centrate. Fructoza constituie mai mult de 40% din consumul de îndulcitori, iar consumul de sirop de porumb cu conținut ridicat de fructoză (HFCS) a crescut cu peste 1000% între 1970 și 1990 . Până în anii 1960, zaharoza a rămas îndulcitorul preferat. Cu toate acestea, în această perioadă, HFCS a devenit îndulcitorul preferat datorită puterii sale mai mari de îndulcire, a duratei mai mari de depozitare, a costului mai mic și a capacității de a menține mai mult timp umiditatea în alimentele susținute . De exemplu, între 1950 și 2000, consumul de băuturi răcoritoare a crescut de la 37,9 L la mai mult de 189,3 L pe an . Monozaharidele pot fi con- sumate fie ca zaharoză (50% fructoză și 50% glucoză), fie ca HFCS (55%-65% fructoză). Creșterea paralelă a consumului de HFCS și a obezității în ultimii 30 de ani a dus la sugerarea unei corelații între ingestia acestora și evoluția bolilor umane. În această trecere în revistă, vom discuta efectele fiziologice cunoscute ale fructozei datorate consumului excesiv în dietele occidentale. Fructoza este metabolizată foarte diferit de glucoză; astfel, soarta și acțiunile sale metabolice sunt divergente. Din acest punct de vedere, fructoza poate participa la dezvoltarea sindromului metabolic constând în creștere în greutate, rezistență la insulină, hipertrigliceridemie și hipertensiune arterială , care, la rândul lor, sunt asociate cu dezvoltarea diabetului, inflamației și lipogenezei. Fructoza poate crește permeabilitatea intestinală și eliberarea de endotoxine și poate influența funcția mitocondrială , eliberarea de citokine proinflamatorii , semnalizarea insulinei și deteriorarea ADN-ului. Nivelurile de acid uric sunt crescute de dietele bogate în fructoză, despre care se știe că induc hiperten- siune și probleme cardiovasculare sau reduc neurogeneza în hipocampus . În afară de acestea, s-a sugerat că fructoza este parțial responsabilă în dezvoltarea cancerului, în special a carcinomului hepatocelular (HCC) . Unele dintre aceste destine ale fructozei și efectele potențiale în fiziologie și boală vor fi discutate în continuare în secțiunea următoare. Deși glucoza și fructoza au aceeași formulă chimică (C 6 H 12 O 6 ), structura lor chimică diferă prin înlocuirea unei grupări hemiacetale din poziția 1 a lanțului de carbon al glucozei cu o grupare hemicetală în poziția 2 a fructozei . În plus, un atom de hidrogen din glucoză este substituit cu radicalul CH 2 OH prezent în fructoză (figura 1). Aceste modificări structurale simple au ca rezultat proprietăți de absorbție și metabolice complet diferite, care au implicații fundamentale pentru funcțiile celulare și procesele patologice ale fructozei . Atunci când cantități mari de zahăr ajung în intestin, acestea sunt scindate de dizaharide în unități mai mici de glucoză și fructoză. Glucoza este absorbită prin intestin de către un transportor de glucoză dependent de sodiu. În schimb, fructoza este absorbită în duoden și jejun prin transportatorul specific fructozei, transportatorul de glucoză 5 (GLUT5) . Apoi, ambele substanțe intră în circulația portală a ficatului, unde sunt absorbite de ficat sau călătoresc prin circulație către alte organe prin intermediul transportatorului de soluturi specific familiei 2 de GLUTs . Glucoza este transportată în hepatocite și în majoritatea celorlalte tipuri de celule de către transportatorul dependent de insulină GLUT4, specific glucozei. Odată ce glucoza este absorbită în hepatocite, aceasta este supusă glicolizei, în care glucoki- nază fosforilează glucoza în gluco-6-fosfat care poate fi transformat în glicogen sau metabolizat în continuare prin calea fosfatului de pentoză (PPP) sau glicoliză pentru a genera lipide, aminoacizi și piruvat și, în final, energie în ciclul acidului tricarboxilic (TCA). Atunci când concentrația de glucoză din fluxul sanguin este ridicată, insulina este eliberată de celulele beta pancreatice. Aceasta crește densitatea transportatorilor de glucoză de pe suprafața celulelor pentru a facilita absorbția glucozei. De asemenea, aceasta favorizează formarea glicogenului prin creșterea transcripției glucokinazei prin intermediul activității proteinei 1c de legare a elementelor de reglare a sterolului și prin inhibarea indirectă a fosforilării glucozei-6-fosfat prin intermediul fosfofructokinazei prin producerea în aval de ATP (adenozin trifosfat) și citrat . În schimb, fructoza este transportată în celulă de către GLUT5, care acționează independent de insulină și este specific fructozei, care are o afinitate limitată pentru alte zaharuri. Ficatul este principalul loc de metabolizare a fructozei și elimină până la 70% din fructoza portal, lăsând restul de 30% pentru metabolizarea de către alte țesuturi . GLUT5 este exprimat în alte câteva țesuturi, inclusiv în rinichi, țesuturile musculo-scheletice, testicule, grăsimi și creier . În mod important, GLUT5 nu răspunde la insulină, lăsând astfel neinhibată absorbția fructozei. În interiorul celulei, fructoza este fosforilată în fruc- tose-1-fosfat de către fructokinază și apoi scindată ulterior de către aldolază B pentru a forma gliceraldehidă și fosfat de dihidroxiacetonă. Atât gliceraldehida, cât și fosfatul de dihidroxiacetonă pot fi apoi transformate fie în glicerol-3-fosfat, fie în gliceraldehidă-3-fosfat. Acești triosefosfați pot fi metabolizați în continuare pentru a genera coloane vertebrale pentru sinteza fosfolipidelor și a triacilglicerolului. Glicerolul-3-fosfat poate produce molecule de acilglicerol, care sunt apoi utilizate pentru sinteza de lipoproteine cu densitate foarte mică . Gliceraldehida-3-fosfat poate reintra în glicoliză pentru a produce piruvat, acetil-CoA, ATP și citrat prin ciclul TCA. Mai mult, acetil-CoA citosolic poate furniza carbon pentru lipogeneza de novo (DNL) și pentru acizii grași cu lanț lung, care sunt esterificați în trigliceride . În mod semnificativ, intrarea gliceraldehidei-3-fosfat în glicoliză ocolește cele două etape limitatoare de viteză ale glucokinazei și glucoza-6-fosfat . În plus, fructokinaza este independentă de insulină și citrat, ceea ce permite fructokinazei să aibă o activare susținută și continuă și este insensibilă la orice buclă de reacție negativă. Mai mult, KHK există în două izoforme, KHK A și C, C fiind principala izoformă hepatică și are un K m care este de 10 ori mai mare decât glucoki- nază . KHK utilizează ATP și epuizează rapid nivelurile intracelulare de ATP și fosfat din cauza metabolismului ridicat al fructozei și mărește rezerva de adenozin difosfat (ADP) și adenozin monofosfat (AMP). Este interesant faptul că, în studiile privind dietele bogate în fructoză, KHK C este ridicat, metabolizează fructoza foarte rapid și epuizează nivelurile de ATP. Nivelurile ridicate de AMP rezultate pot activa apoi AMP deaminaza-1 pentru a transforma AMP în inosin monofosfat și acid uric. Se știe că acidul uric este cunoscut ca par- ticipând la dezvoltarea hipertensiunii . Mai mult, studiile cu șoareci KHK A/C-null hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi și zaharoză au arătat că șoarecii de tip sălbatic de control au prezentat o inflamație, steatoză și fibroză crescute, în timp ce aceste modificări au fost prevenite la șoarecii knock-out. Glucoza poate fi ușor transformată în fructoză prin intermediul căii poliolului. Calea constă în două etape enzimatice, în care glucoza este metabolizată de către aldose reduc- tază în sorbitol și NADP + și, ulterior, de către sorbital dehidrogenază pentru a genera fructoză. Astfel, în cazurile în care aldose reductaza este puternic exprimată sau activată în ficat, cum ar fi în timpul diabetului, este probabil că fructoza derivată din glucoză ar putea avea efecte metabolice și inflamatorii nedorite . Pentru a …