Diferențierea TH de MGD este importantă din trei motive. În primul rând, se recomandă o gonadectomie bilaterală cât mai curând posibil la toți indivizii cu MGD care conțin material cu cromozom Y. Nu există niciun beneficiu în întârzierea intervenției chirurgicale deoarece aproximativ o treime dintre pacienții cu MGD dezvoltă gonadoblastom în decursul deceniilor 1 – 4 de viață (3) și deoarece 30% dintre gonadoblastoame sunt depășite de tumori cu celule germinale mai maligne, cum ar fi germinomul, tumora sinusului endodermal, teratomul imatur, carcinomul embrionar sau coriocarcinomul (2, 3). Cu toate acestea, în cazul TH, poate fi adecvată doar îndepărtarea gonadei opuse din sexul atribuit și o biopsie a țesutului gonadal rămas pentru evaluare histologică. În al doilea rând, atribuirea sexului este esențială pentru tratamentul pacienților cu TH, deoarece acești pacienți nu posedă, de obicei, alte malformații de dezvoltare și, prin urmare, funcțiile sexuale și reproductive normale pot fi obținute printr-un management adecvat și prin atribuirea sexului la o vârstă fragedă (4). După îndepărtarea porțiunii testiculare a unui ovotetis, aproximativ 38% dintre pacienții TH cu cariotip 46,XX au menstruație până la vârsta de 14 ani (5); au fost descrise, de asemenea, ovulația (6) și nașterea de copii cu succes (8, 9, 10, 11). În schimb, este important ca gonadectomiile bilaterale să fie efectuate la pacienții cu MGD înainte ca pacientul să ajungă la pubertate, nu numai pentru a preveni dezvoltarea tumorilor maligne, ci și pentru a evita virilizarea în cazul în care pacientul urmează să fie crescut ca femeie. Cu toate acestea, la cei trei pacienți cu MGD din studiul nostru, gonadele diferențiate contralaterale au fost păstrate sub monitorizare clinică atentă până la pubertatea pacienților, astfel încât aceștia să poată fi crescuți ca bărbați. În al treilea rând, anumite probleme medicale, cum ar fi nivelurile deficitare de imunoglobulină, dezvoltarea osoasă aberantă a structurilor urechii interne și anomaliile cardiovasculare și renale, sunt mai frecvente la pacienții cu MGD decât la pacienții cu TH; prin urmare, pacienții cu MGD ar trebui să primească mai multă atenție medicală (1, 3).

Pentru un diagnostic diferențial, constituțiile cromozomiale nu sunt de ajutor. Diverse tipuri de anomalii cromozomiale au fost descrise în cazurile de TH, cum ar fi 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY; 45X/46,XY; și altele (5, 6, 7, 7, 8, 9, 9, 10, 11). Cazurile de MGD prezintă, de asemenea, modificări cromozomiale eterogene, dar sunt de obicei caracterizate de un cariotip 45,X/46,XY; 45,X/47,XYY; sau 46,XY (12). Patogenia TH și MGD rămâne încă neclară, dar un studiu recent arată că determinarea sexului nu provine dintr-o simplă cascadă ierarhică de acțiune genetică, ci dintr-o rețea complexă de expresie genetică și interacțiune proteică-proteică în care sunt implicate SRY, SOX9, WT1 și SF1 (13, 14). În cazurile de hermafroditism adevărat 46,XX, mozaicismul cu o linie celulară purtătoare de Y la nivel scăzut (15) sau inactivarea parțială a cromozomului X purtător de Y care s-a format în timpul meiozei paterne (16, 17) au fost sugerate pentru a explica mecanismul de dezvoltare sexuală anormală. În cazurile de MGD, mutațiile în genele SRY au fost, de obicei, absente (18); cu toate acestea, mozaicismul citogenetic, mutațiile în genele din aval de SRY și cromozomul X nepereche sau incomplet împerecheat au fost propuse ca mecanism care să cauzeze formarea defectuoasă a mantalei foliculare și degenerarea ovocitelor (19).

Aproximativ 400.000 de foliculi primordiali, fiecare conținând un ovocit primar, sunt încorporați în stroma cortexului ovarian normal la naștere, iar oogoniile sau celulele germinale primordiale sunt de obicei absente (20, 21). Prin urmare, prezența a numeroși foliculi primordiali care conțin ovocite primare, cu sau fără foliculi în curs de maturare, este considerată țesut ovarian bine dezvoltat atunci când se pune un diagnostic definitiv de TH după naștere, iar găsirea unor foliculi primordiali rari este insuficientă pentru a-l numi țesut ovarian. Pot fi identificate structuri foliculare mai mature, cum ar fi foliculul primar sau antral, dar acestea nu sunt absolut necesare pentru diagnosticul de TH. Structurile primitive asemănătoare coardelor sexuale cu multe celule germinale primordiale după naștere nu trebuie confundate cu țesutul ovarian bine dezvoltat, chiar dacă sunt înglobate în stroma de tip ovarian.

Este demn de remarcat faptul că cinci din cele șase cazuri cu MGD din studiul nostru prezentau fie zone asemănătoare gonadoblastomului, fie zone asemănătoare tumorii stromale de tip coardă sexuală. Numeroase componente de celule germinale au fost intim amestecate cu elemente de tip sex-cord în primele, în timp ce majoritatea componentelor de celule germinale au fost eliminate în cele din urmă. Agregatele limfoide dispersate cu o componentă germinală rară în cadrul stromei de tip ovarian într-un caz (Cazul 9) au ridicat posibilitatea unui mecanism imunitar implicat în procesul degenerativ care formează o gonadă striată. Numărul de celule germinale primordiale variază în funcție de vârsta pacientului la momentul diagnosticului histologic și practic niciuna nu este detectabilă la momentul pubertății (2). Prin urmare, ne-am gândit că celulele germinale au migrat spre creasta genitală și că apoi a avut loc o atrezie accelerată a celulelor germinale primordiale și a celulelor stromale ale corzilor sexuale pentru a forma gonada streak în timpul perioadei prenatale sau postnatale timpurii.

Gonadoblastomul a fost denumit astfel deoarece părea să recapituleze dezvoltarea gonadelor mai complet decât orice alt tip de tumoare (22). Cu toate acestea, dimensiunea zonelor asemănătoare gonadoblastomului sau tumorilor asemănătoare celulelor granuloase din cazurile noastre a fost prea mică pentru a fi diagnosticate ca atare, iar acestea nu prezentau activitate mitotică. Mai mult, structurile respective au prezentat modificări secvențiale de degenerare a celulelor germinale și a celulelor stromale ale cordoanelor sexuale din stroma de tip ovarian (Fig. 3A-D).

Prezența țesutului testicular nu inhibă complet funcția ovariană; prin urmare, aspectul histologic al compartimentului ovarian al unui ovotetis este de obicei normal și poate prezenta dovezi de ovulație la pubertate în aproximativ 50% din cazuri (6). Pe de altă parte, secreția hormonului testicular este inhibată de efectul de feedback negativ al steroizilor ovarieni prin inhibarea gonadotropinei (4). În studiul nostru, compartimentele testiculare ale pacienților cu TH au fost cele ale testiculelor normale prepubertare (imature) și nu s-au putut distinge de cele ale pacienților cu MGD (Fig. 1A). Cu toate acestea, pe măsură ce pacienții îmbătrânesc, compartimentele testiculare la pacienții cu TH prezintă anomalii mai frecvente, cum ar fi atrofia tubulară, dezvoltarea slabă a celulelor germinale, hiperplazia celulelor Leydig și scleroza, deoarece gonadotropinele hipofizare pot fi suprimate de efectul de feedback negativ al steroizilor ovarieni secretați de compartimentul ovarian (4, 6) și deoarece aceștia sunt principalii regulatori ai spermatogenezei în testiculele umane. Din punct de vedere clinic, prezența țesutului testicular funcțional poate fi determinată cu ajutorul unui test de stimulare cu hCG la un adult. O creștere a nivelului de testosteron indică prezența celulelor Leydig funcționale. Cu toate acestea, la copiii mici, este posibil ca testul să nu reflecte funcția țesutului testicular normal din cauza celulelor Leydig slab dezvoltate în interstițiu în ambele condiții. În studiul nostru, testele de stimulare cu hCG au fost efectuate la 6 din 10 pacienți (trei pacienți cu TH și trei cu MGD), dar numai un singur pacient cu TH a prezentat un nivel ridicat de testosteron, sugerând prezența celulelor Leydig funcționale.

Natura organelor genitale interne sau externe nu stă la baza unui diagnostic diferențial între TH și MGD. La embrionii masculi normali, hormonul anti-mullerian (AMH) secretat de celulele pre-Sertoli determină o regresie rapidă a canalelor mülleriane între a 8-a și a 10-a săptămână (20, 21). În cazurile noastre, au fost identificate rămășițe ale structurii canalului müllerian, uter rudimentar și trompe uterine în toate cazurile, cu excepția unuia, atât în TH, cât și în MGD. La indivizii cu TH sau MGD, este probabil că AMH este deficitară sau că canalele paramesonefrice nu răspund la AMH normal.

În concluzie, diferențierea între TH și MGD depinde în mare măsură de aspectul histologic al gonadelor. Caracteristicile clinice, cum ar fi rezultatele citogenetice, profilurile hormonale și sistemele de conducte interne nu par a fi utile în diagnosticul diferențial. Prin urmare, examinarea amănunțită a întregului țesut gonadal rezecat sau biopsiat și aplicarea unor criterii histologice stricte pentru definirea țesutului ovarian, prezența a numeroși foliculi primordiali sau în curs de maturare care conțin ovocite primare atunci când se pune un diagnostic definitiv de TH după naștere sunt importante pentru diferențierea între cele două afecțiuni.

.