Într-o analiză a literaturii de specialitate, au fost găsite 71 de cazuri de simptome extrapiramidale (EPS) asociate cu ISRS (Leo, 1996) (tabel). Acatizia a fost cea mai frecventă, urmată de distonie, parkinsonism și stări asemănătoare dischineziei tardive. În plus, s-au constatat 16 cazuri de înrăutățire a parkinsonismului la pacienți cu boală Parkinson preexistentă.

Orice analiză a rapoartelor de caz este supusă unor limitări inerente. În primul rând, unele rapoarte de caz sunt limitate de descrieri ambigue care fac ca tulburările de mișcare să fie dificil de distins de alte tulburări psihiatrice sau de alte potențiale efecte secundare ale SSRI. Acest lucru este cel mai notabil în rapoartele de caz de acatisie atribuită utilizării SSRI. Uneori, devine dificil de diferențiat acatizia de anxietate sau nervozitate (Amsterdam et al., 1994; Maany și Dhopesh, 1990). Confundarea anxietății comorbide cu acatizia asociată cu SSRI poate întârzia sau interfera cu tratamentul adecvat al tulburării de anxietate a pacientului.

În al doilea rând, doar într-un număr limitat de rapoarte de caz, SSRI a fost singurul agent administrat. Adesea, medicamentele coadministrate au fost, de asemenea, capabile să producă EPS. Deoarece tulburările de mișcare nu păreau să apară decât după adăugarea SSRI, este posibil să fi avut loc interacțiuni farmacocinetice – care să fi condus la o biodisponibilitate crescută a SSRI, a medicamentului administrat concomitent sau a ambelor – conducând astfel la apariția dischineziei (Leo, 1996). De exemplu, atunci când a fost administrat în coadministrat cu paroxetină (Paxil), nivelurile serice de perfenazină (Trilafon) au crescut semnificativ și au fost însoțite de rate crescute de acatisie și parkinsonism (Ozdemir et al., 1997). În plus, medicamentele care în mod normal nu produc EPS pot, atunci când sunt combinate cu un ISRS, să predispună pacienții la dischinezie (Leo et al., 1995).

În al treilea rând, în mai multe rapoarte, prezența unei boli neurologice preexistente a fost evidentă. Afecțiuni precum traumatismele craniene (Coulter și Pillans, 1995) sau boala Parkinson (Jimenez-Jimenez și colab., 1994; Steur, 1993) pot explica dezvoltarea sau apariția tulburărilor de mișcare. De asemenea, nu este clar câți dintre pacienții raportați în literatura de specialitate au avut afecțiuni neurologice nediagnosticate sau trecute cu vederea, care s-au manifestat întâmplător în jurul perioadei de expunere la SSRI.

În al patrulea rând, rapoartele de reintroducerea SSRI sunt rare (Coulter și Pillans, 1995; Reccoppa și colab., 1990). În ciuda prezenței variabilelor de confuzie, reexpunerea la ISRS ar stabili o relație cauzală mai puternică între tratamentul cu ISRS și apariția tulburărilor de mișcare. Acești factori limitează capacitatea de a trage concluzii ferme cu privire la o relație de cauzalitate între utilizarea SSRI și apariția și/sau exacerbarea tulburărilor de mișcare.

Patofiziologie

Un model schematic simplu al tulburărilor de mișcare este prezentat în figură. În mod normal, mișcările voluntare apar atunci când traiectele corticospinale generează impulsuri către celulele cornului anterior din măduva spinării, modulate de ieșirea ganglionilor bazali. Acidul gama-aminobutiric (GABA) din ganglionii bazali este inhibitor, rafinând activarea tractului corticospinal. Deficiența fluxului de ieșire GABA, de exemplu, boala Huntington, se caracterizează prin mișcări de tip herky-jerky și mișcări străine.

Fluxul de GABA din ganglionii bazali este, la rândul său, controlat de echilibrul dintre două sisteme de neurotransmițători, și anume, dopamina (DA) care provine din substantia nigra și acetilcolina (ACh). Acestea din urmă au influențe opuse asupra activității și, prin urmare, asupra fluxului de ieșire din ganglionii bazali. Perturbarea echilibrului dintre ACh și DA modifică fluxul net de ieșire din ganglionii bazali, producând tulburări de mișcare (figura). Astfel, parkinsonismul idiopatic apare ca urmare a pierderii celulelor din substantia nigra, reducând cantitatea de intrare DA inhibitorie către ganglionii bazali. ACh, acum relativ mai puțin opusă, stimulează ganglionii bazali, crescând ieșirea inhibitorie către traiectele cortico-spinale, producând bradikinezia, rigiditatea, faciesul de mască, mersul târșâit și alte simptome caracteristice bolii Parkinson.

(Figura) descrie, așadar, și efectul antipsihoticelor convenționale de înaltă potență în producerea de diskinezie. Acești agenți, cum ar fi haloperidolul (Haldol), se leagă de receptorii DA din ganglionii bazali, împiedicând astfel accesul la DA care provine din substantia nigra. Efectul net, la fel ca în cazul bolii Parkinson, este o intrare excitatorie neopusă de la neuronii care conțin ACh. În consecință, tratamentul constă în adăugarea unui agent anticolinergic, cum ar fi benztropina (Cogentin), care restabilește echilibrul între DA și ACh și restabilește fluxul normal de ieșire inhibitor din ganglionii bazali.

Nucleii raphe care conțin serotonină (5-HT) extind interconexiuni difuze către substantia nigra bogată în DA (Dray, 1981). Studiile neurofiziologice și de stimulare electrică au demonstrat că 5-HT eliberată de nucleii raphe inhibă neuronii striatali, un efect care este inversat de antagoniștii 5-HT (Davies și Tongroach, 1978). Astfel, este plauzibil ca inhibitorii recaptării neuronale de 5-HT, prin creșterea disponibilității de 5-HT, să producă un efect similar cu cel al agenților care blochează DA (figura). De fapt, s-a demonstrat că doze mari de fluoxetină (Prozac) inhibă sinteza DA în creierul anterior, hipocampus și porțiuni ale ganglionilor bazali, în special în caudat-putamen (Baldessarini și Marsh, 1990). Prin urmare, este de așteptat ca tulburările de mișcare să apară în urma utilizării SSRI.

Procesele fiziologice care stau la baza apariției acatiei pot implica interacțiunea căilor serotoninergice și DA care inervează sistemele mezolimbice. Deși nu este descrisă aici, se sugerează că aportul inhibitor la aceste căi DA produce neliniștea manifestă și ascunsă caracteristică a acatiei. Mecanismele noradrenergice pot fi, de asemenea, implicate.

Mecanismele care stau la baza tulburărilor de mișcare induse de SSRI sunt probabil mai complexe decât s-a sugerat mai sus. Câteva rapoarte de caz sugerează o ameliorare a parkinsonismului și distoniei prin adăugarea de ISRS (Durif și colab., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). Este posibil ca alte interconexiuni între inervațiile care conțin 5-HT cu cele ale GABA și ACh să contribuie la dezvoltarea tulburărilor de mișcare (Fibiger și Lloyd, 1984; Schreiber și Pick, 1995). Cu toate acestea, aceste interconexiuni nu au fost încă clarificate.

Rămâne neclar cum anume modul în care SSRI-urile induc EPS și alte tulburări de mișcare la unii pacienți, dar îmbunătățesc potențial parkinsonismul și distonia la alții. Mai mult, dacă mecanismele care stau la baza tulburărilor de mișcare induse de ISRS ar fi atât de simple precum cele ilustrate aici, s-ar aștepta ca tulburările de mișcare induse de ISRS să fie frecvente. De fapt, ratele unor astfel de tulburări de mișcare rămân destul de scăzute.

Cine este expus riscului?

Este posibil ca unii pacienți să fie mai vulnerabili la tulburările de mișcare induse de SSRI decât alții. În categoria de risc mai mare sunt incluși: a) vârstnicii; b) cei expuși la niveluri ridicate de ISRS (din cauza dozelor mari sau a metabolismului alterat din cauza interacțiunilor medicamentoase); c) pacienții cu expunere concomitentă la neuroleptice; și d) pacienții cu funcționare nigro-striatală compromisă. Pacienții vârstnici pot fi susceptibili la pierderi neuronale, ceea ce îi face vulnerabili la efectele aportului sporit de 5-HT în căile nigro-striatale. În plus, din cauza funcționării hepatice reduse, aceștia pot fi vulnerabili în virtutea nivelurilor crescute de expunere la SSRI administrate. În mod clar, expunerea la neuroleptice crește riscul de tulburări de mișcare, iar o astfel de expunere poate crește vulnerabilitatea pacienților cărora li se administrează simultan SSRI.

Se poate doar specula cu privire la influența sexului. Deși rapoartele care prezintă pacienți de sex feminin care au dezvoltat diskinezie asociată cu utilizarea SSRI sunt mai numeroase decât cele care prezintă bărbați (Tabelul), nu se poate presupune că femeile sunt mai vulnerabile. Pe de o parte, diferențele de gen observate pot reflecta pur și simplu o altă tendință, și anume, prevalența depresiei este mai mare în rândul femeilor și mai multe femei decât bărbați caută tratament pentru depresie (Weissman și Klerman, 1977). De fapt, ar putea fi posibil ca bărbații să fie mai susceptibili decât femeile la discinezia asociată cu utilizarea SSRI. În rândul pacienților tratați cu ISRS într-un program de monitorizare a medicației din Noua Zeelandă, femeile (n=3.539) au depășit bărbații (n=1.917) (Coulter și Pillans, 1995). Cu toate acestea, proporția bărbaților care au dezvoltat tulburări de mișcare (n=8, 0,42%) a depășit proporția femeilor (n=7, 0,2%) care au făcut acest lucru.

În timp ce majoritatea cazurilor de tulburări de mișcare induse de SSRI au implicat fluoxetina, la momentul analizei mele inițiale, fluoxetina a depășit celelalte SSRI în vânzări și a fost disponibilă mai mult timp decât celelalte. În consecință, este posibil ca numărul de rapoarte care implică fluoxetina să fi fost pur și simplu un artefact al acestor tendințe.

Pe de altă parte, există diferențe între efectele SSRI asupra inhibiției recaptării DA. De exemplu, sertralina (Zoloft) prezintă un efect de creștere directă asupra inhibiției recaptării DA (Koe et al., 1983); aportul serotoninergic inhibitor la sistemele dopaminergice ar fi atenuat de o astfel de creștere directă. Paroxetina și fluoxetina au potențe mai mici decât sertralina pentru inhibarea recaptării DA in vitro (Richelson, 1994). Paroxetina are, de asemenea, proprietăți anticolinergice in vitro, ceea ce poate contribui la reducerea probabilității de apariție a EPS în comparație cu unele dintre celelalte SSRI.

Opțiuni de tratament, Concluzie

Măsurile de tratament cele mai prudente ar putea fi reducerea dozei sau întreruperea SSRI, trecerea la un antidepresiv alternativ și/sau reducerea medicamentelor coadministrate care ar fi putut duce la interacțiuni medicamentoase și la potențarea tulburărilor de mișcare după administrarea SSRI. Alte intervenții utilizate pentru atenuarea diskineziei asociate cu utilizarea SSRI sunt rezumate în tabel.

Din moment ce se estimează că expunerea pacienților la SSRI menționate mai sus depășește 85 de milioane, tulburările de mișcare asociate cu utilizarea SSRI sunt rare. Anumiți pacienți pot fi mai vulnerabili la apariția dischineziei după tratamentul cu ISRS, de exemplu, vârstnicii sau cei cu insulte neurologice. Este posibil ca medicii să fie nevoiți să acorde o atenție deosebită pacienților tratați cu ISRS care au nevoie de mai multe medicamente pentru afecțiuni medicale coexistente sau pentru simptome psihiatrice complicate. Deoarece pot apărea interacțiuni farmacocinetice care să îi facă pe pacienți susceptibili la dischinezie, pacienții trebuie examinați frecvent pentru semnele unei tulburări de mișcare emergente.

Amsterdam JD, Hornig-Rohan M, Maislin G (1994), Eficacitatea alprazolamului în reducerea nervozității induse de fluoxetină la pacienții cu depresie majoră. J Clin Psychiatry 55(9):394-400.

Baldessarini RJ, Marsh E (1990), Fluoxetina și efectele secundare. Arch Gen Psychiatry 47(2):191-192 .

Coulter DM, Pillans PI (1995), Fluoxetine and extrapyramidal side effects. Am J Psychiatry 152(1):122-125 .

Davies J, Tongroach P (1978), Studii neurofarmacologice asupra sistemului nigro-striatal și rafe-striatal la șobolan. Eur J Pharmacol 51(2):91-100.

Dray A (1981), Serotonina în ganglionii bazali: Funcții și interacțiuni cu alte căi neuronale. J Physiol (Paris) 77:393-403.

Durif F, Vidailhet M, Bonnet AM et al. (1995), Levodopa-induced dyskinesias are improved by fluoxetine. Neurology 45(10):1855-1858.

Fibiger HC, Lloyd KG (1984), Neurobiological substrates of tardive dyskinesia: the GABA hypothesis. Trends Neurosci 7:462-464.

Jimenez-Jimenez FJ, Tejeiro J, Martinez-Junquera G et al. (1994), Parkinsonism exacerbat de paroxetină. Neurology 44(12):2406.

Keppel Hesselink JM (1993), Serotonina, depresia și PD. Neurology 43(8):1624-1625 .

Koe BK, Weissman A, Welch WM, Browne RG (1983), Sertralina, 1S,4S-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamină, un nou inhibitor al captării cu selectivitate pentru serotonină. J Pharmacol Exp Ther 226(3):686-700.

Leo RJ (1996), Tulburări de mișcare asociate cu inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei. J Clin Psychiatry 57(10):449-454 .

Leo RJ, Lichter DG, Hershey LA (1995), Parkinsonism asociat cu fluoxetină și cimetidină: un raport de caz. J Geriatr Psychiatry Neurol 8(4):231-233.

Maany I, Dhopesh V (1990), Akathisia și fluoxetina. J Clin Psychiatry 51(5):210-212 .

Meerwaldt JD (1986), Tratamentul sindromului rigid hipocinetic cu maleat de fluvoxamină. Lancet 1(8487):977-978 .

Ozdemir V, Naranjo CA, Herrmann N et al. (1997), Paroxetina potențează efectele secundare ale perfenazinei asupra sistemului nervos central: contribuția inhibării citocromului P4502D6 in vivo. Clin Pharmacol Ther 62(3):334-347.

Reccoppa L, Welch WA, Ware MR (1990), Acute dystonia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(11):487 .

Richelson E (1994), The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds. J Clin Psychiatry 55(suppl A):34-39 .

.