Click aici pentru a gestiona alertele prin e-mail
Click Here to Manage Email Alerts
Întoarceți-vă la Healio
>Înapoi la Healio
Cu zeci de vaccinuri împotriva virusului sincițial respirator și anticorpi monoclonali în curs de dezvoltare, mulți experți sunt de acord că următorul deceniu ar putea aduce, în sfârșit, noi instrumente pentru a preveni acest agent patogen respirator major la nivel mondial.
Boli infecțioase la copii a întrebat patru experți – Pedro A. Piedra, MD, profesor de virologie, microbiologie și pediatrie la Baylor College of Medicine; Jennifer E. Schuster, MD, MSCI, specialist în boli infecțioase pediatrice la Children’s Mercy Kansas City și profesor asistent de pediatrie la University of Missouri-Kansas City School of Medicine; John V. Williams, MD, șef al diviziei de boli infecțioase pediatrice la UPMC Children’s Hospital din Pittsburgh; și Peter F. Wright, MD, profesor de pediatrie la Geisel School of Medicine din Dartmouth – cine ar beneficia cel mai mult de un vaccin împotriva VSR și de ce.
Pentru a afla mai multe despre dezvoltarea vaccinului RSV, citiți articolul nostru de copertă.
Piedra: RSV este principalul agent patogen respirator global care afectează copiii cu vârsta mai mică de 5 ani și este principala cauză a pneumoniei și bronșiolitei la copiii mici. Aproape jumătate din decese au loc la copiii cu vârsta mai mică de 6 luni, iar cele mai multe spitalizări legate de RSV au loc în primele 6 luni de viață, atingând un vârf în a doua și a treia lună, când anticorpii materni se diminuează.
De la descoperirea sa în 1956, studiile epidemiologice au identificat rapid RSV ca fiind un agent patogen respirator important la copiii mici. La mijlocul anilor 1960, au fost efectuate primele teste majore de vaccinare cu un vaccin RSV inactivat cu formalină și precipitat cu alun, care a dus la o intensificare a bolii respiratorii la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani la infecția ulterioară cu RSV. Acest fenomen de îmbolnăvire respiratorie accentuată a atenuat timp de mulți ani entuziasmul de a dezvolta vaccinuri împotriva VSR pentru sugari.
În decursul celor 60 de ani care au urmat, au existat câștiguri majore de cunoștințe în domeniul epidemiologiei, patogenezei, imunologiei, virusologiei moleculare și științei de reglementare pentru VSR care au ghidat vaccinologia la noi niveluri. Cantități mari de anticorpi neutralizanți specifici RSV administrați fie sub formă de imunoglobulină intravenoasă, fie sub formă de preparat de anticorpi monoclonali s-au dovedit a fi eficienți în prevenirea infecției severe cu RSV la sugari. Aceste studii clinice au oferit o foaie de parcurs pentru strategiile de imunizare care au vizat sugarii în primele 6 luni de viață prin imunizare maternă sau prin utilizarea de anticorpi monoclonali foarte puternici.
Abordarea imunizării materne cu un vaccin RSV-F finalizează în prezent un studiu de fază 3 la mamele gravide pentru a proteja sugarii împotriva infecției tractului respirator inferior (LRTI) cu RSV cu hipoxemie pentru cel puțin primele 90 de zile de viață. Rezultatele unei analize intermediare a eficacității sunt așteptate la începutul anului 2019. Într-un studiu de fază 2b, un anticorp monoclonal foarte puternic, cu un timp de înjumătățire prelungit, este în curs de evaluare la sugari prematuri sănătoși cu vârsta gestațională cuprinsă între 29 și 35 de săptămâni și care intră în primul lor sezon de VSR, pentru prevenirea ITRS cu LRTI cu RSV cu asistență medicală.
Alte abordări vaccinale care vizează sugarii mici se află în stadii incipiente (faza 1) de dezvoltare clinică, cu vaccinuri RSV vii sau în stadii ulterioare (faza 2) de dezvoltare clinică cu o abordare vaccinală cu vectori recombinanți.
Sunt vremuri promițătoare în care vaccinurile RSV și anticorpul monoclonal foarte puternic, cu timp de înjumătățire prelungit, au avansat până la stadiul final de dezvoltare clinică pentru prevenirea IVRS LRTI la sugari. Există un nivel ridicat de entuziasm cu privire la faptul că aceste intervenții se vor dovedi a fi bine tolerate, sigure și foarte eficiente împotriva bolii moderate până la severe cu VRS la sugarii sănătoși. În plus, aceste produse, dacă vor fi autorizate de către agențiile de reglementare, vor trebui să fie accesibile și cu acces echitabil pentru comunitatea globală pentru prevenirea mortalității și morbidității legate de VRS la sugari.
Schuster: VSR este o cauză principală de boală respiratorie acută asistată medical atât la copii, cât și la adulții cu vârsta peste 65 de ani, iar virusul circulă anual. Infecția primară apare de obicei la sugari și copii mici, dar reinfecția poate apărea pe tot parcursul vieții, iar adulții sunt, de asemenea, expuși riscului de morbiditate și mortalitate legate de VSR. VRS este o țintă bine adaptată pentru dezvoltarea de vaccinuri datorită epidemiilor anuale, reinfectării pe tot parcursul vieții și morbidității și mortalității ridicate în rândul unei game largi de gazde, inclusiv a copiilor mici și a adulților în vârstă. Multe vaccinuri sunt în prezent în curs de testare investigațională.
Cel mai mare impact al bolii VRS apare la copiii mici. La copiii cu vârsta mai mică de 5 ani, VSR cauzează anual peste 2 milioane de vizite în ambulatoriu și mai mult de 57.000 de spitalizări. Majoritatea copiilor infectați în ambulatoriu și spitalizați au vârsta mai mică de 24 de luni, cu rate de spitalizare în medie de 5,2 la 1.000 de copii. Majoritatea copiilor spitalizați cu infecție cu VSR (66%-79%) au fost anterior sănătoși, ceea ce sugerează că un vaccin eficient ar avea probabil beneficii largi pentru toți sugarii mici, pe lângă sugarii cu risc ridicat, cum ar fi cei cu prematuritate sau cu boli cardiopulmonare subiacente. Cu toate acestea, vaccinarea ar trebui să înceapă devreme în copilărie pentru a oferi o protecție optimă sugarilor mici.
Imunizarea maternă este o strategie alternativă axată pe protejarea celor mai mici sugari. Copiii mai mici de 6 luni au cea mai mare rată de spitalizare (17 la 1.000 de copii), iar ratele de spitalizare continuă să crească pe măsură ce vârsta scade. Cele mai mari rate de spitalizare se înregistrează la copiii cu vârsta mai mică de 1 lună – o populație care nu ar beneficia de imunizarea sugarilor, dar care ar putea beneficia de imunizarea maternă. Anticorpii anti-VRS sunt transferați efectiv de la mamă la copil pe cale transplacentară după infecția maternă, astfel încât imunitatea pasivă rezultată din imunizarea maternă împotriva VRS, similară imunizării materne împotriva pertussis, poate fi protectoare pentru copiii care sunt prea mici pentru a primi o serie de vaccinuri împotriva VRS pentru sugari. În plus, VSR este o cauză principală de infecție febrilă acută a tractului respirator inferior la femeile însărcinate. Prin urmare, imunizarea maternă ar putea fi o strategie benefică, oferind atât imunitate activă, cât și pasivă, pentru mamă și, respectiv, pentru copil.
Deși RSV este considerat în mod obișnuit o boală a copilăriei, adulții au rate ridicate de morbiditate și mortalitate, cu 177.000 de spitalizări și 14.000 de decese care au loc anual la adulții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult. La adulții în vârstă și la adulții cu risc ridicat, povara bolii la pacienții spitalizați rivalizează cu gripa A; într-o cohortă mare, 15% dintre pacienții infectați cu VRS au necesitat terapie intensivă și 8% au murit. Astfel, adulții în vârstă și cu risc ridicat rămân un alt grup care ar putea beneficia de un vaccin împotriva VSR.
Este un moment interesant în domeniul VSR. Cu multe vaccinuri noi în curs de dezvoltare, suntem tot mai aproape de a avea un agent eficient împotriva acestei boli. Cu toate acestea, sunt necesare studii epidemiologice suplimentare pentru a determina populațiile țintă optime pentru aceste măsuri preventive.
Williams: Cea mai severă boală rezultată din VRS apare la sugarii foarte mici și la copiii cu risc ridicat, cum ar fi cei care s-au născut prematur sau care au astm sau boli de inimă, la adulții mai mari de 65 de ani care pot avea condiții de sănătate subiacente și la pacienții imunocompromiși.
Există mai multe populații diferite de pacienți care suferă de boala severă și fatală cauzată de VSR, dar o parte a provocării constă în faptul că un singur tip de vaccin nu poate proteja toate aceste grupuri diferite din cauza răspunsurilor imune diferite.
Vârsta de vârf a spitalizării pentru VSR la sugari altfel sănătoși în Statele Unite este în jurul vârstei de 2 până la 3 luni. Acești sugari ar fi un grup cheie de protejat. Cea mai bună abordare este probabil vaccinarea maternă, așa cum se face pentru tetanos și pertussis. În aceste cazuri, nu imunizăm bebelușii, ci imunizăm mamele în timpul sarcinii.
Copiii mai mari și copiii cu factori de risc, inclusiv boli cardiace și pulmonare, boli cardiace congenitale, astm și fibroză chistică, ar putea primi diferite vaccinuri mai târziu, în timpul primului an de viață. Acest grup ar începe vaccinările între 2 și 6 luni.
Celălalt grup de risc major care ar trebui să fie ținta unui vaccin sunt adulții în vârstă cu probleme de sănătate subiacente, cum ar fi emfizemul și bolile de inimă. Acesta este un grup în creștere pe măsură ce baby-boomerii se pensionează și avem din ce în ce mai mulți adulți în vârstă.
Deși ar putea fi necesare vaccinuri diferite pentru aceste grupuri diferite, există un precedent în acest sens. Un exemplu este vaccinul împotriva herpesului zoster pentru adulții în vârstă, care a fost comercializat de mai mulți ani. Acesta este, în esență, o versiune mai puternică a vaccinului împotriva varicelei din copilărie.
Este probabil ca vaccinul pentru adulții în vârstă să fie diferit de cel care ar fi dezvoltat pentru copii și este foarte posibil să existe două sau trei vaccinuri diferite.
Pentru a-i proteja pe cei mai mici copii, aveți nevoie de un vaccin care să poată fi folosit târziu în timpul sarcinii. Siguranța este extrem de importantă din cauza sarcinii. Vaccinurile vii nu sunt utilizate de obicei la femeile însărcinate.
Cu toate acestea, la sugarii mai mari sau la adulți, un vaccin viu ar putea fi mai eficient decât un vaccin non-viu sau un vaccin ucis.
Adulții mai în vârstă ar putea avea nevoie de un vaccin mai puternic, mai puternic decât sugarii și copiii mai tineri, similar cu vaccinul împotriva zonei zoster. Cealaltă provocare în dezvoltarea unui vaccin pentru adulții în vârstă este că această populație a fost infectată cu VRS pe tot parcursul vieții lor, astfel încât există o anumită imunitate dezvoltată, dar nu neapărat suficientă pentru a-i proteja. Acest lucru ar putea afecta dezvoltarea unui vaccin pentru această populație.
În concluzie, grupurile-țintă cheie ale vaccinului împotriva VSR au răspunsuri imune semnificativ diferite și preocupări legate de siguranță; prin urmare, este probabil că ar putea fi necesare două sau trei vaccinuri și strategii de vaccinare diferite.
Mai multe companii desfășoară în prezent studii de vaccinare, mai multe fiind în faza 1 și 2 și cel puțin una în faza 3 de dezvoltare. Este posibil ca un vaccin licențiat să fie pe piață în termen de 5 ani, dar este probabil ca un vaccin să fie disponibil în termen de 10 ani
Wright: Cine ar trebui să fie vizat? Depinde de formularea finală a vaccinului de succes. În acest moment nu avem niciun vaccin care să se fi dovedit a fi eficient.
Pentru o strategie de vaccin universal, se studiază mai multe scenarii. Unul este imunizarea maternă singură. Un altul este imunizarea sugarului, iar un al treilea este o imunizare combinată maternă și infantilă.
O strategie ar putea fi imunizarea maternă singură pentru a încerca să crească nivelul de anticorpi la sugar după naștere și să prevină boli mai grave. A doua ar fi imunizarea directă a sugarilor la o vârstă destul de fragedă, deoarece majoritatea spitalizărilor pentru VSR au loc în primele 6 luni de viață, iar multe dintre ele în primele 3 luni de viață.
Al treilea ar fi combinarea imunizării materne și infantile, în care o mamă ar fi imunizată în al treilea trimestru de sarcină, astfel încât nivelul de anticorpi al acesteia în momentul nașterii să se transfere, la rândul său, la copil prin placentă. Nivelul de anticorpi al sugarului ar fi mai ridicat în primele 2 luni de viață, ceea ce se crede că ar oferi protecție împotriva bolilor mai grave cauzate de VSR. Un vaccin ar fi apoi administrat sugarilor pentru a le spori și mai mult imunitatea.
Strategia vaccinului universal s-ar baza pe abordarea care este cea mai eficientă.
Ar putea fi loc pentru mai mult de un vaccin sau o strategie, dar, în cele din urmă, una dintre aceste strategii de vaccinare s-ar dovedi a fi cea mai eficientă. Și aceea ar deveni abordarea vaccinală aleasă.
Probabil că vor trece cel puțin 10 ani până când vom avea un vaccin care să fie autorizat și să fie utilizat în mod regulat. Vom afla considerabil mai devreme dacă una dintre aceste abordări vaccinale va fi cu adevărat eficientă. Dar, etapele ulterioare, inclusiv testele mai mari pentru a determina siguranța și capacitatea de producție în SUA și poate la nivel global, vor dura ceva timp.
Pentru că îmbolnăvirea cu VRS este aproape universală la copiii mici, aproximativ 50% dintre copii fiind infectați în primul an de viață, un număr foarte substanțial dintre aceștia prezintă boala într-unul din cele trei moduri. Aceștia necesită o vizită a medicului pediatru, se prezintă la urgențe sau sunt spitalizați.
Este o boală care, în mod destul de previzibil, apare în mod foarte sezonier, în timpul lunilor de iarnă în S.U.A. În alte părți ale lumii, sezonul VRS poate varia. Există factori de risc recunoscuți, inclusiv prematuritatea și bolile cardiovasculare subiacente, care influențează riscul de îmbolnăvire mai gravă.
Deși VSR nu este o cauză frecventă de mortalitate în S.U.A., are o povară economică și medicală substanțială pe baza frecvenței bolii.
- CDC. Infecția cu virusul sincițial respirator (RSV). Tendințe și supraveghere. https://www.cdc.gov/rsv/research/us-surveillance.html. Accesat în august. 27, 2018
- Chu HY, et al. J Clin Virol. 2017;doi:10.1016/j.jcv.2017.08.017.
- ClinicalTrials.gov. Identificator: NCT0262424947. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02624947. Accesat la 29 august 2018.
- Falsey AR, et al. N Engl J Med. 2005;doi:10.1056/NEJMoa043951.
- Hall CB, et al. Pediatrics. 2013;doi:10.1542/peds.2013-0303.
- Hall CB, et al. N Engl J Med. 2009;doi:10.1056/NEJMoa0804877.
- Hause AM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy167.
ClinicalTrials.gov. Identificator: NCT0287878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Accesat la 29 august 2018.
Disclosures: Piedra raportează că a primit sprijin financiar și a fost consilier științific pentru Novavax; a primit sprijin financiar de la Janssen; a fost membru al consiliului de monitorizare a datelor și siguranței de la Pfizer; a fost consilier științific pentru AstraZeneca și Sanofi-Pasteur; și a fost consilier pentru Merck. Schuster raportează că se așteaptă să primească sprijin de cercetare pentru studii clinice legate de RSV din partea Janssen și Merck. Williams declară că face parte din consiliul consultativ științific pentru Quidel Corporation și că este membru al unui comitet independent de monitorizare a datelor pentru GlaxoSmithKline. Wright raportează că a fost consultant în consiliile științifice ale mai multor companii care lucrează la dezvoltarea unui vaccin împotriva VSR, inclusiv GlaxoSmithKline și Sanofi Pasteur.
Click aici pentru a gestiona alertele prin e-mail
Click Here to Manage Email Alerts
Întoarceți-vă la Healio
Înapoi la Healio
.