În prezent, o epidemie majoră de infecție cu coronavirus (CoV) are loc la nivel mondial. Actuala infecție cu CoV a început în Wuhan, Hubei, China, la sfârșitul anului 2019 . La 11 februarie 2020, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a numit epidemia COVID-19 . În 2002, prima epidemie de infecție cu CoV a început, de asemenea, în China, pentru care caracteristicile clinice au inclus sindromul respirator acut sever (SARS)-CoV , în timp ce o alta – în curs de desfășurare în prezent în Orientul Mijlociu – a fost raportată pentru prima dată în 2012 și este denumită sindromul respirator din Orientul Mijlociu (MERS)-CoV. Epidemia de COVID-19 este cea de-a treia care, pornind de la un focar exploziv doar în China și, ulterior, în țările asiatice învecinate, s-a răspândit la nivel mondial , mai multe țări, printre care SUA, Italia, Spania, China, Germania și Iran, conducând în ceea ce privește cele mai multe cazuri confirmate și decese aferente . Probele recoltate din tampoane nazale și de gât sunt utile pentru a efectua o analiză de reacție în lanț a polimerazei (PCR), care este capabilă să detecteze infecția SARS-CoV-2 . Principalul simptom al COVID-19 este febra (85% din cazuri), iar la debutul precoce 45% din cazuri includ febrilitate, dispnee, tuse uscată, dureri în gât, congestie nazală și constatări radiologice care arată opacitate sticloasă pulmonară bilaterală. Afectarea țesutului pulmonar poate duce la sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS), a cărui consecință potențială este șocul septic. Acestea sunt cele două contribuții majore COVID-19 la spitalizarea într-o unitate de terapie intensivă (ICU) și la mortalitate la pacienții care au peste 60 de ani. Mai multe alte simptome, cum ar fi durerile osoase și musculare, frisoanele și durerile de cap sunt sub observație . Printre simptomele minore raportate se numără greața sau vărsăturile și diareea, respectiv în 5% și 3,7% din cazuri . În plus, anosmia și ageuzia par a fi caracteristici clinice frecvente la pacienții COVID-19 . Mai multe lucrări au raportat modul în care grupul de subiecți fumători, în special la o vârstă mai înaintată, au tendința de a avea o densitate mai mare a receptorilor enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) . COVID-19 are o perioadă de incubație de aproximativ 2-14 zile, cu o medie de 3 zile și o rată de fatalitate (CFR) de 12% la nivel mondial . Limita sugerată pentru autogăzduire este de 14 zile . Subiecții cu COVID-19 prezintă leucocite scăzute sau normale și limfocitopenie, precum și o creștere sistemică a citokinelor pirogene, cum ar fi interleukina (IL)-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală (TNF)-α . Atunci când subiecții se află într-o stare critică, mai multe studii au raportat o creștere a neutrofiliei și o creștere a D-dimerului, precum și a azotului ureei (BUN) și a creatininei în plasma sanguină . Au fost raportate, de asemenea, niveluri plasmatice crescute ale IL-2, IL-7, IL-10, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, 10 kD, interferon (IFN)-γ-proteina-10 indusă de interferon (IFN)-γ, proteina chemoattractantă a monocitelor-1 și proteina inflamatorie macrofagică 1-α . Diagnosticul precoce, izolarea și tratamentul sunt esențiale pentru a vindeca boala și a controla epidemia. Detectarea anticorpilor serici are o mare importanță în diagnosticarea pacienților infectați, în special pentru pacienții cu un test de acid nucleic negativ. Detectarea simultană a anticorpilor IgM și IgG ajută la identificarea stadiului de infecție. În general, profilul anticorpilor împotriva COVID-19 prezintă un profil tipic de tip IgM și IgG. Anticorpii IgM specifici SARS apar la aproximativ două săptămâni după infecție și dispar la sfârșitul săptămânii 12, în timp ce anticorpii IgG pot dura luni sau chiar mulți ani . Cu toate acestea, pentru COVID-19, modelul longitudinal al anticorpilor rămâne neclar . În prezent, nu a fost încă dezvoltat un tratament dedicat, iar testele cu medicamente antivirale rămân experimentale. Mai mult, un vaccin oficial nu a fost încă aprobat; termenul de finalizare a unui astfel de vaccin este estimat a fi până în iunie 2021 . Ținând cont de efectele corticosteroizilor în prelungirea timpului de excreție virală și în menținerea stării antiinflamatorii sistemice, minimizând în același timp precipitarea SDRA, a dispneei și a pneumoniei severe, au fost făcute mai multe încercări în managementul acestor patologii ale pneumoniei virale de a utiliza corticosteroizi sistemici. Cu toate acestea, aplicarea lor rămâne controversată. Din acest motiv, utilizarea corticosteroizilor nu este recomandată în afara studiilor clinice sau dacă nu este indicat altfel . În special, tratamentul cu heparină poate contribui la reducerea mortalității la pacienții cu COVID-19 severă și coagulopatie indusă de sepsis . Cu toate acestea, clorochina (CQ) și derivatul său hidroxiclorochina (HCQ) au fost administrate la pacienții cu simptome severe . S-a raportat că anestezicele (de exemplu, propofolul) pot perturba rafturile lipidice ordonate de monosialotetrahexosilgangliosidă1 (GM1). Aceleași plute lipidice recrutează ACE2 de suprafață COVID-19 la un punct de intrare endocitară, departe de domeniile fosfatidilinositol 4,5 bisfosfat (PIP2) . De remarcat că HCQ acționează printr-un mecanism asemănător cu cel al anestezicului, perturbând localizarea ACE2 atât la nivelul rafturilor GM1, cât și la nivelul domeniilor PIP2, reducând capacitatea virusului de a se grupa și de a intra în celulă . Mai mult, HCQ pare să inhibe proteine funcționale importante pentru replicarea COVID-19, cu o potență crescând în seria PLpro, 3CLpro, RdRp . S-a raportat că suplimentele cu vitaminele A, B, C, D și E par să aibă efecte benefice la pacienții cu infecții virale precum COVID-19 . În cadrul unei astfel de panorame, merită menționat faptul că vitamina D atenuează amploarea imunității dobândite și regenerează mucoasa endotelială. În această recenzie, discutăm rolul potențial al suplimentării cu vitamina D în infecția COVID-19.

Metabolismul vitaminei D

Datorită acțiunii termice a radiațiilor UVB care ating 7-dehidrocolesterolul din piele, se produce vitamina D3. În urma acestei reacții, vitamina D3 sau vitamina D orală este transformată în ficat în 25(OH)D și apoi, în rinichi sau alte organe, în metabolitul hormonal 1,25(OH)2D (calcitriol) . Calcitriolul intră în receptorul nuclear al vitaminei D, legându-se de ADN. Această legare permite o interacțiune directă cu secvențele reglatoare din apropierea genelor țintă, pentru care complexele active de cromatină contribuie genetic și epigenetic la modificarea randamentului transcripțional . Calcitriolul contribuie la reglarea concentrațiilor de calciu seric printr-o buclă de feedback cu hormonul paratiroidian (PTH), și în acest fel modifică multe funcții importante din organism .

Vitamina D și răspunsul imunitar al gazdei

Vitamina D contribuie la reducerea riscului de infecție microbiană și de deces, implicând în principal acțiuni grupate în trei categorii: bariere fizice, imunitate naturală celulară și imunitate adaptativă . Imunitatea celulară înnăscută este întărită de acțiunile vitaminei D parțial prin inducerea peptidelor antimicrobiene, inclusiv a catelicidinei umane LL-37 și prin 1,25-dihidroxivitamina D și defensine, menținând în același timp joncțiunile strânse, joncțiunile gap și joncțiunile adherens . În special, merită să menționăm efectele catelicidinelor, care prezintă un efect antimicrobian direct față de o gamă largă de microbi. Printre aceștia se numără, printre altele, bacteriile Gram-pozitive și Gram-negative, virusurile învelite și neînvelite și ciupercile . Catelicidina prezintă și alte funcții, inclusiv inducerea unei varietăți de citokine proinflamatorii, stimularea chemotaxei neutrofilelor, monocitelor, macrofagelor și limfocitelor T la locul infecției și promovarea eliminării agenților patogeni respiratori prin inducerea apoptozei și autofagiei celulelor epiteliale infectate . Mai mult, complexul 1,25(OH)2D-receptor al vitaminei D acționează asupra elementelor de răspuns ale vitaminei D din promotorul genei catelicidinei pentru a spori transcrierea catelicidinei . Subiecții COVID-19 prezintă un comportament înnăscut al sistemului imunitar ca răspuns la infecțiile virale și bacteriene, generând atât citokine proinflamatorii, cât și antiinflamatorii . Vitamina D poate contribui la reducerea producției de citokine proinflamatorii T helper (Th)1, (TNF-α și IFN-γ), și crește expresia citokinelor antiinflamatorii de către macrofage . Vitamina D promovează producția de citokine de către limfocitele Th2, sporind suprimarea indirectă a celulelor Th1 prin completarea acesteia cu acțiuni mediate de o multitudine de tipuri de celule . De asemenea, favorizează inducerea celulelor T reglatoare (Treg), inhibând astfel procesele inflamatorii . Concentrațiile serice de vitamina D tind să scadă odată cu vârsta datorită timpului mai puțin petrecut la soare și a nivelului mai scăzut de 7-dehidrocolesterol din piele . În special, concentrațiile de vitamina D în ser pot fi reduse de antiepileptice, antineoplazice, antibiotice, agenți antiinflamatori, antihipertensive, antiretrovirale, medicamente endocrine și unele medicamente pe bază de plante, prin activarea receptorului pregnan-X . Expresia genelor legate de antioxidare (glutation reductaza și subunitatea modificatoare a glutamat-cistein ligazei) este îmbunătățită prin suplimentarea cu vitamina D și, astfel, producția crescută de glutation scutește de utilizarea vitaminei C, care are activități antimicrobiene . Efectele vitaminei D asupra sistemului imunitar sunt prezentate în Fig. 1.

Efectele vitaminei D asupra sistemului imunitar, metabolismului calciului și citokinelor

Vitamina D și COVID-19

Suplimentarea cu vitamina D pe timp de iarnă pare să reducă riscul de apariție a gripei. Două studii controlate randomizate (RCT) au raportat efecte benefice în acest sens . Câteva studii au prezentat unele limitări în proiectarea acestor studii clinice; de exemplu, un RCT din Japonia care a inclus mulți subiecți care fuseseră vaccinați împotriva gripei și care nu a măsurat nivelurile inițiale de vitamina D nu a raportat niciun beneficiu în urma administrării de vitamina D . Cu toate acestea, cele mai recente două RCT-uri au inclus participanți cu concentrații medii de bază de vitamina D peste media inițială . Gruber-Bzura et al. au raportat că vitamina D ar trebui să reducă riscul de gripă, chiar dacă sunt necesare alte studii pentru a confirma aceste constatări. În plus, potențialele efecte benefice ale suplimentării cu vitamina D au fost descrise și în cazul infecției cu virusul imunodeficienței umane-1 (HIV). Într-adevăr, Mansueto et al. au raportat că experimentele preclinice au demonstrat că tratamentul celulelor mononucleare din sângele periferic cu 1,25(OH)2D a redus sensibilitatea celulară la infecția cu HIV prin inhibarea intrării virale, modularea expresiei antigenelor de suprafață ale celulelor CD4+, atenuarea producției virale de p24 și limitarea proliferării monocitelor. Nivelurile inițiale de vitamina D mai mici de 32 ng/mL au fost asociate în mod independent cu progresia către un stadiu mai avansat al infecției cu HIV. Aceste constatări par să confirme beneficiile potențiale ale administrării de vitamina D la pacienții cu HIV, chiar dacă variabilitatea și costurile testelor, lipsa unui interval țintă clar, absența unor beneficii dovedite ale suplimentării, confuzia datorată osteoporozei și vârstei înaintate, datele RCT limitate la pacienții infectați cu HIV și, în cele din urmă, incapacitatea de a distinge efectele vitaminei D împiedică screening-ul de rutină al nivelurilor de vitamina D. În ceea ce privește impactul potențial al suplimentării cu vitamina D la pacienții cu infecție COVID-19, rapoartele experimentale au arătat că vitamina D are un rol în reducerea riscului de COVID-19, inclusiv prin luarea în considerare a faptului că epidemia a avut loc iarna (o perioadă în care nivelurile serice de vitamina D sunt cele mai scăzute) și a faptului că deficitul de vitamina D contribuie la sindromul de detresă respiratorie acută și la ratele de mortalitate care cresc odată cu vârsta și cu comorbiditatea bolilor cronice, ambele fiind asociate cu o concentrație mai mică de 1,25(OH)2D . Cu toate acestea, este rezonabil să presupunem că suplimentarea cu vitamina D poate spori răspunsurile imune ale gazdei împotriva COVID-19 și a efectelor sale agresive asupra tuturor sistemelor de organe. Suplimentarea cu doze mari de vitamina D poate fi luată în considerare pentru subiecții cu deficiență confirmată în laborator, în special pentru persoanele în vârstă, obeze, cele cu pielea închisă la culoare și pentru persoanele care trăiesc la latitudini mai mari. Treizeci și cinci de grade Nord se întâmplă, de asemenea, să fie latitudinea peste care oamenii nu primesc suficientă lumină solară pentru a păstra niveluri adecvate de vitamina D în timpul iernii și, prin urmare, este necesară suplimentarea cu vitamina D. Pe baza efectelor sale protectoare la subiecții cu risc de boli cronice, inclusiv cancere, boli cardiovasculare (MCV), infecții ale tractului respirator, diabet zaharat și hipertensiune arterială, se poate presupune că suplimentarea cu vitamina D și creșterea asociată a nivelurilor serice de vitamina D peste 50 ng/ml (125 nmol/l) poate avea efecte benefice în reducerea incidenței și severității diferitelor boli virale, inclusiv COVID-19 . Având în vedere bine-cunoscutele consecințe dăunătoare ale malnutriției , și ținând cont de particularitățile mediului de terapie intensivă, Caccialanza et al. au planificat un protocol pragmatic pentru suplimentarea nutrițională timpurie a pacienților care nu sunt internați în terapie intensivă și care sunt spitalizați pentru COVID-19 . Aproape toți pacienții spitalizați pentru COVID-19 prezintă la internare o inflamație severă și anorexie, ceea ce duce la o reducere majoră a aportului alimentar, iar un procent substanțial dintre aceștia dezvoltă insuficiență respiratorie care necesită ventilație neinvazivă (VNI) sau presiune pozitivă continuă pe căile respiratorii (CPAP) în câteva zile. În plus, măsurarea greutății și a înălțimii poate fi dificilă, în principal din cauza lipsei cântarelor, precum și din cauza precauțiilor necesare în materie de igienă. În plus, este posibil ca măsurătorile compoziției corporale să nu fie colectate în mod regulat în timpul perioadei de vârf a unei epidemii, din cauza problemelor de siguranță asociate. Este posibil ca nutriția parenterală (PN) să se potrivească doar parțial nevoilor subiecților cu COVID-19 pre-ICU, deoarece liniile centrale de perfuzie sunt rareori disponibile în afara secțiilor de terapie intensivă și deoarece este probabil ca necesarul de energie să fie ridicat, având în vedere starea inflamatorie acută severă concomitentă și faptul că IMC-ul mediu al pacienților cu COVID-19 este adesea ridicat la admitere. Tian et al. au confirmat caracteristicile clinice și de laborator gastrointestinale în COVID-19 din rapoartele de caz și studiile clinice retrospective. După cum s-a raportat anterior, ACE2 este receptorul care găzduiește intrarea COVID-19 în celulele intestinului și alveolelor, cu dereglarea sistemului renină-angiotensină care contribuie la activarea masivă a citokinelor; acest lucru poate fi potențial fatal în SDRA. Cu toate acestea, deficitul de vitamina D poate contribui, de asemenea, la infecțiile căilor respiratorii/gastrointestinale. De remarcat că italienii vârstnici au o prevalență foarte mare a hipovitaminozei D, cu un vârf în timpul sezonului de iarnă . S-a dovedit că vitamina D la șoareci atenuează leziunea pulmonară acută cauzată de inducerea lipopolizaharidelor, prin blocarea efectelor căii de semnalizare a angiopoietinei (Ang)-2-Tie-2 și asupra căii renină-angiotensină . Mai mult, Malek Mahdavi a confirmat că vitamina D este un modulator negativ al sistemului endocrin renină-angiotensină (SRA) și inhibă expresia și generarea reninei. Aceasta poate induce activitatea axei ACE2/Ang-(1-7)/MasR și inhibă renina și axa ACE/Ang II/AT1R, crescând astfel expresia și concentrația de ACE2, MasR și Ang-(1-7) și având un potențial rol protector împotriva leziunilor pulmonare acute/ARDS. Prin urmare, el a sugerat că vitamnina D poate fi o potențială abordare terapeutică pentru a combate COVID-19 și SDRA indusă . Deși este mai probabil ca orice efect protector al vitaminei D împotriva COVID-19 să fie legat de suprimarea răspunsului citokinelor, pare posibil ca profilaxia cu vitamina D (fără supradozaj) să diminueze gravitatea bolii cauzate de COVID-19, în special în mediile în care hipovitaminoza D este frecventă . Mai mult, Marik et al. au sugerat că hipovitaminoza D poate explica parțial variațiile geografice în ceea ce privește rata de mortalitate raportată pentru COVID-19, indicând faptul că suplimentarea cu vitamina D poate reduce mortalitatea cauzată de această pandemie. Aceste constatări au confimat că deficiența persistentă a nivelului de vitamina D poate activa SRA care induce fibroza pulmonară . În plus, hipovitaminoza D promovează sistemul renină-angiotensină (RAS), a cărui activare cronică poate duce la boli cardiovasculare cronice și la scăderea funcției pulmonare . Tsujino et al. au raportat recent, atât în modelele de șoareci de pneumonie interstițială indusă de bleomicină, cât și în celulele umane, că vitamina D3 este activată în țesutul pulmonar, iar această activare prezintă un efect preventiv asupra pneumonitei interstițiale experimentale. Martineau și colab. au confirmat siguranța și efectul protector împotriva infecțiilor acute ale tractului respirator al aportului regulat de vitamina D2/D3 pe cale orală (până la 2000 UI/d fără un bolus suplimentar), în special la subiecții cu deficit de vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D crește numărul limfocitelor T CD4+ periferice în infecția cu HIV , iar una dintre principalele manifestări ale infecției severe COVID-19 este limfopenia. Hanff et al. au speculat că medicamentele care blochează MCV sau SRA ar putea crește nivelul ACE2, sporind substratul disponibil pentru infecția COVID-19. Se crede că infecția cu COVID-19 reduce funcția ACE2, ceea ce duce la supraacumularea toxică de angiotensină II, care, la rândul său, poate contribui la SDRA sau la miocardită fulminantă. În special, hipovitaminoza D pare să crească riscul de tromboză, iar vitamina D controlează expresia mai multor gene relevante pentru proliferarea celulară, diferențierea, apoptoza și angiogeneza . Administrarea unei doze mari de 25(OH) vitamina D scade semnificativ necesitatea de a interna pacienții cu COVID-19 în terapie intensivă . Cu toate acestea, hCAP-18 este singura catelicidină umană hidrolizată de proteinaza 3 între un reziduu alanil și un reziduu leucil pentru a produce o peptidă antibacteriană LL-3 care inhibă, de asemenea, agregarea plachetară reducând riscul de formare a trombilor. LL-37 poate reduce fosforilarea kinazei Src și a AktSer473, reduce răspândirea trombocitelor pe fibrinogenul imobilizat și inhibă expresia P-selectinei pe trombocite . Celulele endoteliale ar putea fi infectate de COVID-19 prin intermediul receptorilor ACE2 de pe endoteliu, inducând disfuncții endoteliale . Inducerea disfuncției endoteliale poate fi, de asemenea, relevantă pentru un grad inadecvat de 1,25(OH) 2D3, care nu poate acționa eficient ca ligand pentru vitamina Dreceptor (VDR), ceea ce duce la tulburarea legării proteinei de legare a vitaminei D la ligandul pentru VDR pe endoteliu. Mai mult, TNF-α crește interferonul (IFN)-α inducând disfuncția endotelială secundară și, astfel, crescând riscul de endoteliită, coagulopatie și tromboză. Deficitul de vitamina D face ca pacienții să fie mai expuși riscului de deces . Aceste constatări confirmă faptul că hipovitaminoza D poate fi asociată cu un risc crescut de severitate în COVID-19 și, astfel, reprezintă o dovadă în plus a rolului pozitiv jucat de suplimentarea cu vitamina D în răspunsul imunitar . În mod interesant, Italia și Spania, poate contrar așteptărilor, au fiecare o prevalență relativ ridicată a deficitului de vitamina D . Suplimentarea intensivă cu vitamina D ca o posibilă profilaxie ar putea fi luată în considerare în plus față de expunerea la razele UVB, deoarece ne lipsesc încă tratamente specifice și eficiente pentru COVID-19. Buna tolerabilitate și siguranța chiar și a unor doze mari de vitamina D face ca suplimentarea cu vitamina D să fie în concordanță cu principiul primum non nocere. Investigațiile privind statusul vitaminei D și polimorfismele genei VDR ar putea explica comportamentul neobișnuit al răspândirii COVID-19′, precum și varietatea de prezentări și rezultate clinice . Având în vedere legătura dintre funcția imunitară diminuată și persoanele cu obezitate, acest lucru ridică întrebări importante cu privire la posibilitatea unei patogenități virale mai mari la această populație . Adipozitatea crescută poate submina micro-mediul pulmonar (de exemplu, alveolele), în care patogeneza virală și traficul de celule imune ar putea contribui la un ciclu dezadaptativ de inflamație locală și leziuni secundare, agravate și mai mult de prezența hipertensiunii arteriale și a diabetului zaharat – ambele fiind în mod obișnuit legate de obezitate . La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, hiperinsulinemia favorizează scăderea statusului de vitamina D prin sechestrarea în adipocite, scăzând sarcina negativă a membranei plasmatice între globulele roșii, trombocite și celulele endoteliale și, astfel, crescând aglutinarea și tromboza . O atenție deosebită trebuie dedicată tratamentului cu testosteron; siguranța acestuia este în discuție din cauza dovezilor recente la pacienții cu COVID-19, în special la bărbații hipogonadici cu o predispoziție genetică mai mare, a unei frecvențe crescute a tromboembolismului venos (TEV) – un element clinic asociat cu un prognostic mai prost . Cu toate acestea, riscul de TEV la pacienții tratați cu testosteron este foarte actual. Într-un studiu recent de tip case-crossover, au fost înrolați 39 622 de bărbați, iar 3110 dintre aceștia (7,8%) prezentau hipogonadism. Terapia de substituție cu testosteron a fost asociată cu un risc mai mare de TEV la bărbații cu (odds ratio 2,32) și fără (odds ratio 2,02) hipogonadism . Care este legătura dintre nivelul de testosteron masculin și riscul de afectare pulmonară severă la pacienții cu COVID-19? Pe baza rolului variației nivelurilor de androgeni de-a lungul vieții , testosteronul ar putea juca un rol cu două tăișuri în istoria naturală a infecției cu COVID-19. În faza incipientă, acțiunea imunosupresoare a testosteronului ar putea explica sensibilitatea mai mare a bărbaților la infecție, conducând astfel la speculația unui rol protector al ADT. Dimpotrivă, atunci când a apărut infecția, la bărbații vârstnici care dezvoltă frecvent SDRA, hipogonadismul cu debut tardiv ar putea duce la un efect imunosupresor mai scăzut asupra furtunii de citokine . Într-adevăr, la subiecții cu hipogonadism, testosteronul inhibă secreția indusă de stimuli imuni a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi TNF-α și IFN-γ, care pot fi măsurate în leucocitele din sângele periferic, demonstrând o înrăutățire a răspunsului inflamator sistemic . Aceste constatări susțin și mai mult ipoteza că vitamina D previne furtuna de citokine și SDRA ulterioară, care este de obicei cauza mortalității în cazul infecției COVID-19 . La subiecții cu infecții HIV, un deficit de vitamina D este asociat cu niveluri crescute de IL-6 , în timp ce la șoarecii diabetici suplimentarea cu vitamina D poate reduce nivelurile excesive de IL-6 .

.