Abstract

Syfte Att definiera naturhistoria och prediktorer för utfallet vid mild och måttlig aortastenos (AS).

Metoder och resultat Etthundra sjuttiosex asymptomatiska patienter (73 kvinnor, ålder 58±19 år) med mild till måttlig AS (jethastighet 2,5 till 3,9 m/s) följdes i 48±19 månader. Den hemodynamiska utvecklingen och det kliniska resultatet analyserades. Händelsefri överlevnad med slutpunkter definierade som död (n=34) eller aortaklaffkirurgi (n=33) var 95±2 %, 75±3 % och 60±5 % efter 1, 3 respektive 5 år. Både kardiell och icke-kardiell mortalitet var signifikant ökad, vilket resulterade i en 1,8 gånger högre mortalitet än förväntat (P<0,005). Vid multivariat analys var måttlig till svår aortaklaffförkalkning, kranskärlssjukdom (CAD) och peak jet velocity oberoende prediktorer för utfallet. Händelsefri överlevnad för patienter med måttlig eller svår klaffförkalkning var 92±4 %, 61±7 % och 42±7 % efter 1, 3 och 5 år jämfört med 100 %, 90±4 % och 82±5 % för patienter utan eller med mild förkalkning. Patienter med förkalkade aortaklaffar, CAD eller med en händelse hade en betydligt snabbare hemodynamisk utveckling. Av 129 patienter med uppföljande ekokardiografisk undersökning utvecklade 59 (46 %) allvarlig stenos under uppföljningen.

Slutsats Utfallet av mild och måttlig AS är sämre än vad som vanligen antas. Snabb progression och överdödlighet måste beaktas. Betydande klaffförkalkning, CAD och snabb progression av aortisk jethastighet indikerar dåligt utfall. Patienter med dessa egenskaper kan kräva närmare uppföljning än vad som allmänt antas.

1 Inledning

Symtomatiska patienter med svår aortastenos (AS) har en mycket dålig prognos,1då utfallet är relativt gynnsamt så länge patienterna förblir symtomfria.2-4Några av dessa patienter får dock symtom och behöver opereras inom en kort tidsperiod. Nyligen kunde vi visa att graden av förkalkning av aortaklaffen och den hemodynamiska utvecklingen vid seriella dopplerekokardiografiska studier gör det möjligt att identifiera högriskpatienter som kräver särskild vård.2 Vidare har förekomsten av aortisk skleros nyligen rapporterats vara förknippad med en signifikant ökad dödlighet.5

Däremot är den naturliga utvecklingen av mild och måttlig AS fortfarande dåligt definierad.

Och även om ett antal studier har rapporterat om den hemodynamiska utvecklingen4,6-12 och det kliniska utfallet13-17 av mild och måttlig AS har de begränsningar i form av små patientantal och/eller potentiell selektionsbias, eftersom många av dessa studier härrör från en tid då endast hjärtkateterisering var tillgänglig för att utvärdera denna sjukdom. Trots bristen på solida data har mild och måttlig AS betraktats som en godartad sjukdom av många läkare och nuvarande riktlinjer rekommenderar relativt långa tidsintervall för uppföljningsbesök. Icke desto mindre har patienter med snabb utveckling och dåligt resultat observerats. Hittills har dock inga data funnits tillgängliga för att ge riskstratifiering och lämplig individuell patienthantering.

Vi följde därför en stor kohort av konsekutiva patienter med mild och måttlig AS för att studera sjukdomens naturliga utveckling och identifiera kliniskt användbara prediktorer för utfallet.

2 Metoder

2.1 Patientpopulation

1994 inledde vi en prospektiv studie om utfallet av asymtomatisk, hemodynamiskt svår AS.2Resultaten av denna undersökning stimulerade den föreliggande studien om mild till måttlig AS. Som en följd av detta identifierades och inkluderades i denna retrospektiva studie alla patienter som undersöktes i vårt ekokardiografiska laboratorium mellan den 1 januari och den 31 december 1994 och som konstaterades ha en stenotisk inhemsk aortaklaff med en topphastighet i aortastrålen mellan 2,5 m/s och 3,9 m/s i närvaro av normal systolisk funktion i vänster kammare, definierad genom en ejektionsfraktion i vänster kammare >50 %, när de inte hade någon ytterligare hemodynamiskt signifikant klafflesion (måttlig till allvarlig eller allvarlig) och presenterade sig utan symptom. Enligt dessa kriterier identifierades 176 patienter (ålder, 58±19 år; 73 kvinnor; aortaklaffens topphastighet, 3,13±0,39m/s) (tabell 1).

Förekomst av hyperkolesteremi (totalkolesterol >220mg/dl eller patient på lipidsänkande behandling), diabetes mellitus (enligt patientjournalen), arteriell hypertoni (blodtryck ⩾140/90mmHg baserat på genomsnittet av upprepade avläsningar) och kranskärlssjukdom (dokumenterad tidigare hjärtinfarkt eller angiografiskt dokumenterad förträngning i kranskärlen) registrerades.

2.2 Ekokardiografi

Ekokardiografi utfördes med kommersiellt tillgängliga ultraljudssystem. Alla patienter genomgick en omfattande undersökning inklusive M-mode, tvådimensionell ekokardiografi, kontinuerlig våg, pulsad och färgdoppler av en erfaren ekokardiograf.

Videoinspelningar granskades för att poängsätta graden av förkalkning av aortaklaffen enligt tidigare beskrivna ekokardiografiska kriterier.2 Graden av förkalkning av aortaklaffen poängsattes enligt följande kriterier: Graden av förkalkning av aklaffen graderades enligt följande: 1 ingen förkalkning, 2 milt förkalkad (isolerade, små fläckar), 3 måttligt förkalkad (flera större fläckar), 4 kraftigt förkalkad (omfattande förtjockning/förkalkning av alla kusper).

För alla patienter som hade två eller fler ekokardiografiska undersökningar med minst 6 månaders mellanrum (n=129) beräknades medelprogressionen av aortastrålehastigheten i m/s/år.

2.3 Uppföljning

Följningsinformationen hämtades från intervjuer med patienterna, deras anhöriga och deras läkare. Särskild vikt lades vid att få information om utveckling av hjärtsymtom, eventuellt aortaklaffbyte och död.

För bedömning av utfallet definierades slutpunkterna som död eller aortaklaffbyte.

2.4 Statistisk analys

Kontinuerliga variabler uttrycks som medelvärde ± standardavvikelse. Medelvärden jämfördes med hjälp av det oparade Student t-testet. Chi-square-testet användes för utvärdering av skillnader mellan proportioner. Sannolikheterna för händelselös överlevnad erhölls genom Kaplan-Meier-skattningar (inklusive standardfel) för nivåerna av olika prognostiska faktorer (ålder, kön, hyperkolesteremi, diabetes mellitus, arteriell hypertoni, kranskärlssjukdom, aortaklaffens jethastighet vid inträdet och graden av aortaklaffens förkalkning). Effekterna av dessa prognostiska faktorer på överlevnaden bedömdes med hjälp av enkla och multipla Cox-modeller. Inget urval av prognostiska faktorer för den multipla modellen gjordes med hjälp av univariata analyser. Inga andra förfaranden för modellbygge användes. Antagandet om proportionella faror bedömdes genom att lägga till interaktioner mellan alla prognostiska faktorer och tidsloggen, vilket aldrig visade sig vara signifikant.

Ett P-värde <0,05 ansågs indikera statistisk signifikans.

Den totala överlevnaden (med hänsyn tagen till perioperativa dödsfall och postoperativ uppföljning för de patienter som krävde kirurgi) kvantifierades också och relaterades till överlevnaden hos ålders- och könsmatchade ”kontrollpersoner”, vilket resulterade i relativa överlevnadsfunktioner. De ”kontrollpersoner” som representerar den allmänna österrikiska befolkningens överlevnad är hämtade från de österrikiska livstabellerna från 1992, som tillhandahålls av Österrikes statistiska byrå. Ett ungefärligt chi-två-test användes för att separat jämföra den kardiella och icke-kardiella mortaliteten med den allmänna befolkningens mortalitet.

3 Resultat

Följningsinformationen var fullständig för 171 patienter (97 %).

3.1 Händelsefri överlevnad

Under en medianuppföljning på 55 månader (intervallet 1-76 månader) observerades 67 slutpunkter, inklusive 33 byten av aortaklaffen och 34 dödsfall. Uppskattad händelsefri överlevnad var 95±2 % vid 1 år, 75±3 % vid 3 år och 60±4 % vid 5 år (fig. 1).

3.2 Kirurgi

I de 33 patienterna som genomgick ett klaffbyte var orsaken till operationen utveckling av allvarlig symtomatisk AS hos 30 patienter, medan tre patienter genomgick koronar bypass-grafting och fick sin aortaklaff byttrad på samma gång på grund av måttlig AS. Alla tre patienterna hade en topphastighet i aortastrålen som var större än 3,5 m/s vid tidpunkten för operationen.

3.3 Dödsfall

Av 34 dödsfall var 15 definitivt av kardialt ursprung. Alla utom en av dessa 15 patienter hade utvecklat symtom före dödsfallet. Svår AS hade dokumenterats före dödsfallet hos endast sju av dessa 15 patienter. Aortaklaffbyte utfördes inte hos dessa patienter av följande skäl: död på väntelistan (två), patientens vägran (två), hög ålder och komorbiditet (två), okända skäl (en). En patient dog av ischemisk kardiomyopati, en hade endokardit. Det är anmärkningsvärt att fem av de avlidna patienterna inte hade fått något uppföljande ekokardiogram trots att de hade utvecklat hjärtsymtom eller tecken på hjärtsvikt före sin död. Slutligen fanns det en plötslig hjärtdöd som inte hade föregåtts av symtom.

Sju icke-kardiella dödsfall gällde njursvikt (tre), andningssvikt (en), leversvikt (tre), cancer (fyra), perioperativ dödlighet vid icke-kardiell kirurgi (fyra), självmord (en) och Parkinsons sjukdom (en). De exakta dödsorsakerna förblev okända hos två patienter.

3.4 Övergripande överlevnad

Den totala överlevnaden censurerad i slutet av studien inklusive perioperativa och sena dödsfall efter aortaklaffkirurgi bedömdes. Den aktuariella sannolikheten för överlevnad var 96±1 % vid 1 år, 92±2 % vid 2 år, 84±3 % vid 3 år och 75±3 % vid 5 år (fig. 2). Överlevnaden för patienter med mild och måttlig AS var betydligt sämre än den som förutspåddes för ålders- och könsmatchade kontrollpersoner med en total mortalitet som var 80 % högre än i den allmänna befolkningen (P=0,004). Både kardiell (P=0,001) och icke-kardiell mortalitet (P=0,001) var signifikant förhöjd.

3.5 Prediktorer för utfallet

Graden av förkalkning av aortaklaffen visade sig vara den mest kraftfulla prediktorn för utfallet (tabell 2). Den uppskattade händelselösa överlevnaden för patienter med måttlig till svår förkalkning av sin aortaklaff var 92±4 % vid 1 år, 73±6 % vid 2 år, 61±7 % vid 3 år och 42±7 % vid 5 år jämfört med 100 % vid 1 år, 95±3 % vid 2 år, 90±4 % vid 3 år och 82±5 % vid 5 år för patienter utan eller med lindrig förkalkning av sin aortaklaff (P=0,0001, fig. 3A). Utfallet var nästan identiskt för patienter med måttlig och för patienter med svår förkalkning.

Patienter med högre aortisk jethastighet vid studiestart hade också en signifikant högre händelsefrekvens. Den uppskattade händelselösa överlevnaden för patienter med en aortajethastighet =3m/s vid studiestart var 94±2 % vid 1 år, 70±4 % vid 3 år och 55±5 % vid 5 år jämfört med 98±2 % vid 1 år, 89±4 % vid 3 år och 70±7 % vid 5 år för patienter med aortajethastigheter <3m/s (P=0,008; fig. 3B). Peak aortic jet velocity förblev en signifikant oberoende prediktor för utfallet genom multivariat analys (P=0,034).

Av de testade kliniska variablerna var kranskärlssjukdom den enda oberoende prediktoren för utfallet (P=0,006 genom multivariat analys). Patienter utan kranskärlssjukdom hade en uppskattad händelsefri överlevnad på 98±1 % vid 1 år, 86±3 % vid 3 år och 74±4 % vid 5 år, jämfört med 94±3 %, 63±7 % respektive 40±8 % för patienter med kranskärlssjukdom (P=0,0002).

Medelålåldern för patienterna som drabbades av en händelse var 67±11 år jämfört med 54±21 år för patienter utan händelse (P=0,0001). Medelåldern för patienter som dog var också signifikant högre (68±10 år) än för patienter som levde i slutet av uppföljningen (55±20 år; P=0,0002). I synnerhet dog ingen av de patienter som var yngre än 47 år. Ändå var åldern en prediktor för utfallet endast vid univariat men inte vid multivariat analys. Kön, hyperkolesteremi, diabetes mellitus och arteriell hypertoni visade sig inte vara signifikanta prediktorer för utfallet.

3.6 Hemodynamisk progression

För hela patientgruppen med flera ekokardiografier var den genomsnittliga ökningen av aortastrålehastigheten 0,24±0,30m/s/år (fig. 4). Det genomsnittliga tidsintervallet mellan undersökningarna var 46±19 månader.