Abstract

Potilaille, joilla oli syöpä ja ruumiinavauksessa todettu keuhkokuume, arvioimme, olivatko ⩽4 viikkoa ennen ruumiinavausta tehdyt hengitysteiden eritysviljelmät (yskökset ja/tai bronkoalveolaarinen huuhtelu) luotettava perusta keuhkokandidaasin diagnoosille. Keuhkokandidiaasi todettiin ruumiinavauksessa 36 potilaalla, mutta yleiset kliiniset ennusteet eivät olleet herkkiä tälle diagnoosille. Ysköksen viljelyssä herkkyys, spesifisyys sekä positiivinen ja negatiivinen ennustearvo olivat 85 %, 60 %, 42 % ja 93 %; bronkoalveolaarisen huuhteluviljelyn viljelyssä nämä arvot olivat 71 %, 57 %, 29 % ja 89 %.

Kandida-lajien keuhkoahtauman diagnosointi on vaikeaa . Käsityksemme Candida-keuhkokuumeen yleisyydestä ja patogeneesistä rajoittuu edelleen epäsuoriin tietoihin, jotka on kerätty suhteellisen pienestä määrästä raportteja . Syöpäpotilaiden keuhkokandidiaasiaa (PC) esiintyy kahdessa tilanteessa: aspiraatiopneumoniassa potilailla, joilla on runsaasti Candida-lajeja suuontelossa (primaarinen Candida-keuhkokuume), tai osana disseminoitunutta kandidiaasiaa . Toisaalta Candida-kolonisaatio ylähengitysteissä on melko yleistä syöpäpotilailla . Siksi hengitysteistä otettujen näytteiden, myös yskösten ja jopa bronkoalveolaarisen huuhtelun (BAL), viljelmät, jotka ovat positiivisia Candida-lajin suhteen, eivät voi olla ainoa perusta Candida-lajin aiheuttaman invasiivisen keuhkoinfektion diagnoosille.

Vakuuttava Candida-keuhkokuumeen diagnoosin tekeminen on aidosti mahdollista vain näytteiden histopatologisen tutkimuksen perusteella . Invasiiviset keuhkotutkimukset ovat kuitenkin ongelmallisia syöpäpotilailla. Näin ollen kliinikot kohtaavat usein pulman: syövän sairastaneen potilaan Candida-lajin suhteen positiivisen yskös- tai BAL-viljelyn merkityksen määrittäminen. Asiasta on vain vähän kirjallisuutta . Siksi teimme viiden vuoden ruumiinavaustutkimuksen ratkaistaksemme tämän ongelman ja selvittääksemme, onko olemassa kliinisiä parametreja, jotka viittaavat PC-diagnoosiin tässä potilasryhmässä.

Menetelmät. Tunnistimme syöpäpotilaat, joille tehtiin ruumiinavaus Texasin yliopiston M. D. Andersonin syöpäkeskuksessa 1. tammikuuta 1995 ja 31. joulukuuta 1999 välisenä aikana. Potilaat, joilla ei ollut histopatologista näyttöä keuhkokuumeesta, jätettiin pois. Analyysiin otettiin mukaan potilaat, joilla oli keuhkokuume ja joille oli tehty sopiva yskös- tai BAL-viljely tai molemmat 4 viikon kuluessa ennen ruumiinavausta. Potilaiden sairauskertomukset tarkistettiin perussairauden, muun hengitystiepatogeenin toipumisen, radiologisten löydösten, BAL-sytologisten löydösten, ysköksenäytteistä ja BAL-näytteistä eristettyjen Candida-lajien sekä Candida-lajien tunnistamisen osalta muusta steriilistä paikasta saadusta näytteestä tehdyssä viljelyssä (esim, veri tai kudos) ruumiinavauksessa tai ⩽30 päivää ennen kuolemaa.

Kaikki näytteet (premortem- ja postmortem-näytteet) toimitettiin mikrobiologian laboratorioomme, ja ne viljeltiin rutiininomaisesti Sabouraud-dekstroosilevyille, Mycosel-agarille (BBL), Sabouraud-dekstroosi-viistoon perustuville koeputkille ja aivosydäninfuusio-/10-prosenttiselle lammasveriagarille, joka sisälsi kloramfenikolia ja gentamisiinia. Candida-lajit tunnistettiin API 20C -järjestelmällä (Analytab Products) ja varmistettiin mikroskopoimalla tyypillinen morfologia. BAL tehtiin käyttämällä bronkoskooppia ja 60-200 ml steriiliä suolaliuosta 20-30 ml:n annoksina. Osa BAL-nesteestä lähetettiin kliiniseen laboratorioon bakteeri-, virus-, sieni- ja mykobakteerivärjäyksiä ja -viljelmiä varten; loput BAL-nesteestä sentrifugoitiin 500 g:n nopeudella 10 minuutin ajan, ja sedimentti preparoitiin ja värjättiin sienien tunnistamiseksi Gomorin metenamiinihopeavärjäyksellä. Yskösten sytologista tutkimusta ei tehty rutiininomaisesti. Laitoksessamme ei suoritettu hengitysteiden eritteiden kvantitatiivisia viljelyjä.

Kuolemaan mennessä todistettujen PC-tapausten osalta edellytimme, että hiivan invaasio osoitettiin mikroskooppisesti yhteensopivasta makroskooppisesta leesiosta otetuissa kudosnäytteissä. Histologiset näytteet värjättiin hematoksyliinillä ja eosiinilla sekä Gomorin metenamiinihopealla. Jos alveolirakenteiden tuhoutuminen ja tulehdus osoitettiin ilman tunnistettavaa organismia, diagnoosi oli epäspesifinen pneumoniitti. BAL- ja keuhkoputkien pesunäytteet analysoitiin erikseen, ja sytologisiin näytteisiin käytettiin samanlaisia morfologisia kriteerejä. Kategoriset tiedot analysoitiin χ2- tai Fisherin tarkalla testillä. P ⩽ .05 pidettiin merkitsevänä.

Tulokset. Yhteensä 676 syöpäpotilaalle tehtiin ruumiinavaus tutkimusjakson aikana. Näistä 254 potilaalla (38 %) oli histopatologista näyttöä keuhkokuumeesta. Histologisesti osoitettu PC diagnosoitiin 36:lla (14 %) näistä 254 potilaasta. Yhteensä 146 potilaalle, joilla oli ruumiinavauksessa todettu keuhkokuume, oli tehty vastaavat ysköksenäytteet (110 potilaalle) ja/tai BAL-viljelyt (85 potilaalle) edeltävien neljän viikon aikana, ja ne analysoitiin tarkemmin. Viiden potilaan kohdalla ruumiinavaus rajoittui rintakehään. Jäljelle jääneistä 31 potilaasta, joilla oli PC, 13 potilaalla (42 %) oli näyttöä disseminoituneesta kandidiaasista; yhdellä potilaalla, jolla ei ollut PC:tä, oli Candida krusei -bakteerin aiheuttama munuaisabskessi. Kymmenellä (77 %) 13 potilaasta, joilla oli keuhkoihin levinnyt disseminoitunut kandidiaasi, oli taustalla hematologinen pahanlaatuinen sairaus. Taulukossa 1 vertaillaan joitakin kliinisiä parametreja potilailla, joilla oli ja potilailla, joilla ei ollut PC:tä. Candida-lajin suhteen positiivisia yskös- tai BAL-viljelmiä tai molempia esiintyi 30:ssä (83 %) 36:sta PC-tapauksesta. Niitä havaittiin kuitenkin myös 46 prosentissa tapauksista, joissa ei ollut histopatologista näyttöä PC:stä ruumiinavauksessa (P = .08). Kun Candida tunnistettiin lajitasolla, pre mortem- ja post mortem -viljelmissä tunnistettujen Candida-lajien vastaavuus oli 100 % yskösten viljelyssä ja 89 % BAL-viljelmässä. Lisäksi muiden kuin albicans- Candida-lajien suhteen positiiviset viljelmät olivat yleisiä sekä potilailla, joilla oli ruumiinavauksessa todettu PC (57 %), että potilailla, joilla sitä ei ollut (64 %).

Samoin samanaikaisen sieni- tai bakteeriperäisen hengitystiepatogeenin esiintyminen ei eronnut toisistaan (taulukko 1). Molemmissa ryhmissä esiintyi runsaasti muita hengitystiepatogeeneja. PC-potilaiden samanaikaiset keuhkoinfektiot olivat pääasiassa polymikrobisia. Hengitysteistä ⩽30 päivää ennen kuolemaa löydettyihin taudinaiheuttajiin kuului grampositiivisia kokkeja 8 potilaalla (enterokokkilajit, 4 potilasta; koagulaasinegatiiviset stafylokokit ja Staphylococcus aureus, kumpikin 2 potilasta), gramnegatiivisia sauvoja 5 potilaalla (Escherichia coli, 2 potilasta; Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae ja Pseudomonas-lajit, kumpikin 1 potilas), ja homeet 11 potilaalla (Aspergillus terreus ja Aspergillus flavus, kumpikin 3 potilasta; Aspergillus lajit, 2 potilasta; ja A. fumigatus-, Rhizopus- ja Scedosporium-lajit, kumpikin 1 potilas). Kolmekymmentäyhdeksän (35 %) 110:stä kontrollipotilaasta oli histopatologisesti dokumentoitu invasiivinen keuhkoinfektio muilla sienilajeilla (homeet 36 potilaalla ). Näillä potilailla Candida-lajien esiintymistä hengitysteissä pidettiin kolonisaationa. Samoin PC-potilaita ja potilaita, joilla ei ollut PC:tä, ei voitu erottaa toisistaan keuhkojen radiologisten tutkimusten löydösten perusteella (taulukko 1). Yhdelläkään PC-potilaalla ei ollut normaaleja löydöksiä rintakehän röntgenkuvassa. Monilohkoinen konsolidaatio oli PC-potilaiden yleisin radiografinen kuvio. Herkkyys, spesifisyys sekä positiivinen ja negatiivinen ennustearvo ysköksen ja BAL-viljelyn osalta on esitetty taulukossa 2. Sytologisen analyysin lisääminen ei muuttanut ennustearvoa (tietoja ei ole esitetty).

Keskustelu. Tietojemme mukaan missään aiemmissa tutkimuksissa ei ole pyritty systemaattisesti arvioimaan hengitysteiden eritenäytteiden (ysköksen tai BAL:n) premortem-viljelmien diagnostista arvoa Candida-lajien osoittamiseksi vertaamalla niitä kultaiseen standardiin, hiivojen kudosinvaasion histopatologiseen osoittamiseen. Tuloksemme ovat sopusoinnussa Masurin ym. aikaisemman tutkimuksen kanssa, jossa osoitettiin, että Candida-lajin suhteen positiiviset yskös- ja BAL-viljelmät ovat yleisiä syöpäpotilailla, mutta niiden spesifisyys ja positiivinen ennustearvo ovat alhaiset. Tutkimuksemme tulokset näyttävät kuitenkin olevan ristiriidassa Saiton ja muiden tekemän pienen tutkimuksen kanssa, jossa esitettiin, että Candida-lajin suhteen positiivinen BAL-viljely, kun se tehdään myöhään (⩽72 tuntia ennen kuolemaa), ennustaa tarkasti PC:n esiintymistä valikoidussa ryhmässä potilaita, joilla on leukemia ja kuolemaan johtava keuhkokuume. Tutkimuksessamme, johon kuului 19 potilasta, joilla oli hematologinen pahanlaatuinen sairaus, ei kuitenkaan tutkittu samaa kliinistä skenaariota. Yskösten ja BAL-viljelmien alhainen spesifisyys ja positiivinen ennustearvo potilaspopulaatiossamme ovat samankaltaisia kuin muissa ryhmissä, kuten tehohoitoyksiköissä olevilla potilailla . Siksi PC:n histologinen diagnoosi, jota käytetään yksinään, voi olla hyödyllinen vertailukriteeri viljelymenetelmien tai muiden diagnostisten tekniikoiden tuleville vertailuille. Kun otetaan kuitenkin huomioon yskös- ja BAL-viljelmien korkea negatiivinen ennustearvo, on kohtuullista päätellä, että Candida-lajien puuttumisen syöpäpotilaalta saadusta hengitysteiden eritysviljelmästä pitäisi vakuuttaa kliinikolle, että PC:n mahdollisuus on epätodennäköinen. Lopuksi kokemuksemme osoittaa, että yleiset kliiniset ennustetekijät ovat edelleen epäherkkiä indikaattoreita tämän harvinaisen kokonaisuuden diagnosoinnissa syöpäpotilailla . Toistaiseksi PC:tä aiheuttavista Candida-lajeista on saatavilla vain vähän tietoa. On huomionarvoista, että sarjassamme eri Candida-lajit, jotka eivät ole albicans-lajeja, eivät näyttäneet aiheuttavan todennäköisemmin PC:tä kuin Candida albicans.

Tutkimuksessamme oli useita rajoituksia. Ensinnäkin emme tutkineet muita mahdollisesti tärkeitä kliinisiä parametreja, kuten neutropenian esiintymistä, systeemisten steroidien käyttöä ja histologisia kuvioita valikoidussa mutta heterogeenisessa syöpäpotilaiden ryhmässämme. Lisäksi emme tutkineet yskös- tai BAL-viljelyn diagnostista hyödyllisyyttä potilailla, joilla oli syöpä ja keuhkokuume ja jotka eivät kuolleet tai joille ei tehty post mortem -tutkimusta. Emme myöskään määritelleet, oliko PC:n esiintyminen ruumiinavauksessa kliinisesti merkittävää vai vain satunnainen löydös. PC:n löytyminen ruumiinavauksessa, joka ei vaikuttanut kuolemaan, on raportoitu suurissa syöpäpotilaiden ruumiinavaustutkimuksissa.