Discussione

L’incidenza del cancro al seno aumenta con l’età, con un picco a 80 anni. Le donne anziane sembrano essere un sottoinsieme unico di pazienti con cancro al seno, ma non c’è un chiaro consenso in letteratura per quanto riguarda la patologia del cancro al seno o il trattamento ottimale per queste pazienti. Infatti, c’è disaccordo sulla definizione di anziano; gli studi che si concentrano su pazienti “anziani” o “più anziani” spesso includono donne di 70 anni o più, ma possono includere donne giovani come 65 anni o escludere donne oltre 80 anni. Inoltre, i pazienti anziani sono raramente inclusi in studi clinici randomizzati.

La letteratura riporta che il 45-80% dei pazienti anziani presentano tumori T2 o superiori o palpabili. I nostri risultati corroborano parzialmente questi rapporti in quanto il 41% dei tumori nella nostra coorte erano palpabili, e oltre il 50% dei nostri pazienti erano sintomatici alla diagnosi. Tuttavia, solo il 25% dei tumori erano T2 o più grandi. Questo è probabilmente secondario al fatto che quasi il 50% delle pazienti della nostra coorte è stato diagnosticato tramite mammografia di screening, nonostante la mancanza di raccomandazioni per la mammografia di screening in questa popolazione di pazienti. Si potrebbe ipotizzare che la mancanza di linee guida di screening standard per le donne anziane possa tradursi in una malattia avanzata alla diagnosi. Alcuni studi riportano che le donne anziane di età superiore agli 80 anni hanno una maggiore probabilità di presentare una malattia avanzata, con un coinvolgimento linfonodale ascellare fino al 44%, o con tumori al seno che hanno caratteristiche prognostiche negative. Altri studi, tuttavia, suggeriscono che le donne anziane hanno una malattia meno aggressiva, hanno meno probabilità di avere un coinvolgimento linfonodale, e che almeno il 74% dei pazienti hanno tumori positivi al recettore ormonale. I nostri risultati sono più coerenti con questi ultimi studi, in quanto la maggior parte dei nostri pazienti aveva una malattia in stadio precoce, solo il 25% dei tumori invasivi stadiati aveva un coinvolgimento linfonodale, e l’83% dei tumori erano ER positivi. La tabella 4 riassume lo studio attuale e la letteratura disponibile.

Lo studio attuale ha rilevato che la principale causa di morte per le nostre pazienti anziane erano cause non legate al cancro al seno, e solo un piccolo numero di donne (4%) è morto secondariamente al loro cancro al seno. Non abbiamo osservato alcuna differenza significativa nella sopravvivenza secondo la razza del paziente, anche se la bassa mortalità specifica per il cancro al seno può aver precluso qualsiasi confronto significativo. Studi precedenti hanno riportato tassi più elevati di mortalità specifica per il cancro al seno nella popolazione anziana. Rodriguez et al. hanno riportato una serie di 100 pazienti di 70 anni e più che sono state sottoposte a terapia chirurgica curativa per il cancro al seno e hanno scoperto che il cancro al seno era la principale causa di morte, nonostante un tasso di co-morbidità del 77%. Evron et al. hanno analogamente identificato il cancro al seno come causa di morte in un terzo dei pazienti deceduti nella loro coorte di 135 donne di 80 anni e più. Non è chiaro perché così poche donne nel nostro studio siano morte secondariamente al cancro al seno. Questo risultato è coerente con la biologia tumorale meno aggressiva osservata nella nostra coorte. È anche possibile che le co-morbidità della nostra popolazione di pazienti fossero più significative di quelle riportate in altre serie.

L’entità del trattamento chirurgico eseguito in pazienti anziane con cancro al seno varia nei rapporti precedenti. La combinazione di co-morbilità concomitanti e la relativa sicurezza della terapia endocrina nelle pazienti anziane hanno spinto alcuni dati limitati riguardanti la terapia endocrina primaria in assenza di trattamento chirurgico. Lo studio GRETA ha randomizzato le pazienti a ricevere tamoxifene da solo rispetto alla rimozione chirurgica del cancro al seno seguita da tamoxifene adiuvante. Anche se le pazienti nel gruppo del tamoxifene da solo hanno avuto una maggiore progressione della malattia locale, non c’è stata alcuna differenza nella sopravvivenza globale o malattia-specifica. Al contrario, altri studi hanno dimostrato che la sostituzione della terapia chirurgica con la terapia endocrina primaria nelle pazienti anziane è associata a una sopravvivenza più scarsa. Non abbiamo dati riguardanti l’uso della terapia endocrina primaria nel nostro database chirurgico. Tuttavia, abbiamo trovato che le nostre pazienti anziane sottoposte a trattamento chirurgico del loro cancro al seno avevano la stessa probabilità di avere una mastectomia e una mastectomia parziale. Infatti, i rapporti precedenti dimostrano anche questa tendenza verso tassi più bassi di terapia di conservazione del seno nelle donne anziane.

In contrasto con le tendenze nelle procedure chirurgiche del seno, le donne anziane hanno meno probabilità di sottoporsi a procedure di staging ascellare rispetto alle donne più giovani. Questo nonostante gli studi precedenti abbiano dimostrato che il coinvolgimento linfonodale mantiene un significato prognostico nelle pazienti anziane con cancro al seno e che le decisioni di trattamento adiuvante vengono modificate in molte pazienti anziane sulla base dei risultati della stadiazione ascellare. Se l’assenza di stadiazione ascellare si traduca necessariamente in risultati meno favorevoli è meno chiaro. Martelli et al. hanno riportato un follow-up di 5 anni su una coorte di 219 donne di 65-80 anni con carcinoma mammario clinico T1N0 che sono state randomizzate a ALND rispetto a nessuna chirurgia ascellare. Due donne senza chirurgia ascellare hanno sviluppato una recidiva ascellare, ma non c’è stata alcuna differenza nella mortalità complessiva o specifica della malattia tra i due gruppi. Mandelblatt et al. hanno scoperto che le donne di 67 anni e più che si sono sottoposte alla stadiazione ascellare, sia tramite SLNB che ALND, hanno sviluppato complicazioni all’estremità superiore tre volte superiori a quelle delle donne più giovani. Queste sequele hanno anche avuto un impatto maggiore sulla funzione fisica e mentale nelle pazienti più anziane. I rischi delle procedure ascellari nelle donne anziane devono essere valutati rispetto alle potenziali informazioni prognostiche e ai benefici ottenuti; questo è vero per le donne di tutte le età, ma può essere particolarmente rilevante nella popolazione anziana. Complessivamente, il 9% dei pazienti nel nostro studio non ha avuto procedure di stadiazione chirurgica ascellare, in linea con la letteratura. Tuttavia, siamo stati sorpresi dall’alto tasso di utilizzo dell’ALND in donne che erano clinicamente e patologicamente nodose. È difficile interpretare le ragioni retrospettivamente, ma questo rappresenta un potenziale sovra-trattamento chirurgico nella nostra coorte.

I nostri risultati confermano che le pazienti anziane ricevono meno radioterapia adiuvante dopo le procedure di conservazione del seno. Un rapporto del Netherlands Cancer Registry ha rilevato che le donne di oltre 80 anni avevano 10 volte meno probabilità di ricevere una radioterapia adiuvante rispetto alle donne di età inferiore a 80 anni. Hughes et al. hanno randomizzato 636 donne di 70 anni e più con ER positivo, cancro al seno in stadio I, sottoposte a mastectomia parziale per ricevere tamoxifene da solo o tamoxifene più radioterapia adiuvante. Il tasso di recidiva locoregionale era dell’1% nel gruppo che riceveva sia tamoxifene che radioterapia e del 4% nel gruppo che riceveva solo tamoxifene (p < 0,001), ma non c’era differenza nella sopravvivenza globale o nella recidiva a distanza. Al contrario, uno studio su oltre 1800 donne ha riscontrato un tasso più elevato di morte nelle pazienti che non ricevevano radioterapia adiuvante dopo la mastectomia parziale. Quest’ultimo studio, tuttavia, includeva donne di 65 anni e più con malattia di stadio I e II. Le attuali linee guida del National Comprehensive Cancer Network affermano che la radioterapia adiuvante può essere omessa in pazienti anziane selezionate. Nel nostro istituto, tutte le donne di 70 anni e più che si sottopongono a mastectomia parziale sono viste dai radio-oncologi e viene presa una decisione multidisciplinare.

La chemioterapia sistemica sembra fornire alle donne anziane lo stesso beneficio che nelle donne più giovani, e sono stati riportati esiti peggiori per le pazienti in cui la chemioterapia viene omessa. Nonostante questo, la maggior parte degli studi riporta che le pazienti anziane ricevono meno terapia citotossica rispetto alle donne più giovani. Poche delle nostre pazienti hanno ricevuto una chemioterapia sistemica. Per quanto riguarda i tumori con caratteristiche ad alto rischio, solo il 36% delle pazienti con carcinoma mammario “triplo negativo” ha ricevuto una chemioterapia adiuvante, e solo 1 paziente con un tumore Her-2neu-amplificato ha ricevuto trastuzumab. Le ragioni dei bassi tassi di uso della chemioterapia sistemica sono probabilmente multifattoriali. I regimi standard di chemioterapia possono esporre le pazienti anziane ad una maggiore morbilità con meno benefici rispetto alle loro controparti più giovani. La deviazione dalle linee guida di trattamento standard può essere il risultato della co-morbilità e/o delle preferenze del paziente. Anche se abbiamo osservato un basso tasso di uso della chemioterapia sistemica nei nostri pazienti anziani, solo il 4,5% ha sviluppato la malattia metastatica. Quindi, altri fattori del paziente non immediatamente evidenti nei dati disponibili sul paziente e sul tumore possono aver portato all’omissione della chemioterapia sistemica e/o del trastuzumab secondario alla percezione di un minor rischio di recidiva a distanza.

Le limitazioni di questo studio includono la sua natura retrospettiva e il potenziale di bias di selezione. Abbiamo incluso solo i pazienti sottoposti a terapia chirurgica e registrati nel nostro database chirurgico. Non sappiamo quanti pazienti anziani con co-morbidità significative o pericolose per la vita non sono stati trattati. Non sappiamo inoltre quanti pazienti anziani possano essere stati trattati con la sola terapia endocrina. Inoltre non abbiamo informazioni per molti pazienti riguardo alle ragioni per cui varie opzioni di trattamento chirurgico o adiuvante sono state eseguite e/o omesse. I singoli fattori coinvolti in questi complessi processi decisionali chirurgici non erano distinguibili nei dati esistenti. Inoltre, il lungo periodo di tempo in cui i pazienti sono stati trattati potrebbe contribuire ai risultati, poiché i miglioramenti nella chemioterapia e nella terapia ormonale sono stati osservati nel tempo. Non siamo stati in grado di controllare i cambiamenti nelle raccomandazioni di trattamento avvenuti durante il periodo dello studio, come l’uso di SLNB per la stadiazione ascellare e il trastuzumab per i tumori amplificati Her-2 neu. Infine, questa rappresenta una singola esperienza istituzionale con una coorte di pazienti relativamente piccola e i risultati sono difficili da estrapolare ad altri dati basati sulla popolazione.

In sintesi, c’è disaccordo in letteratura per quanto riguarda la biologia, la storia naturale e il trattamento ottimale del cancro al seno nelle donne anziane. I nostri dati mostrano che le donne anziane trattate presso il nostro istituto presentano una malattia in stadio iniziale, ER-positiva, anche quando la maggior parte è sintomatica alla diagnosi. Per le donne sottoposte a terapia chirurgica, è stata osservata una resezione chirurgica più estesa. Sebbene la terapia endocrina sia stata utilizzata in quasi tutte le pazienti idonee, una minoranza delle pazienti idonee ha ricevuto radiazioni adiuvanti, chemioterapia sistemica e/o trastuzumab. Nel complesso, la mortalità specifica per il cancro al seno era bassa nella nostra popolazione anziana. La futura ricerca istituzionale si concentrerà sulla standardizzazione degli algoritmi di trattamento chirurgico per le donne anziane con cancro al seno. Sono necessari studi controllati randomizzati per determinare le strategie ottimali di trattamento multidisciplinare per le donne di età avanzata.