Het belangrijkste doel van pancreastransplantatie is het verbeteren van insuline-afhankelijke diabetes mellitus (type 1 of type 2) en het verkrijgen van volledige onafhankelijkheid van geïnjecteerde insuline. Gelijktijdige pancreas-nier (SPK) transplantatie (zie de afbeelding hieronder) is de primaire optie als de patiënt ook diabetische nefropathie heeft en in aanmerking komt voor opname op de lijst voor een niertransplantatie. De eerste succesvolle menselijke alvleeskliertransplantatie samen met een niertransplantatie werd uitgevoerd aan de Universiteit van Minnesota door Dr. William Kelly en Dr. Richard Lilleheiat de Universiteit van Minnesota. In 2015 werden in de Verenigde Staten 947 pancreastransplantaties uitgevoerd.

Nier-pancreas allograft plaatsing

Er zijn naar schatting 30,3 miljoen mensen-9,4% van de totale bevolking van de Verenigde Staten die diabetes mellitus hebben. Echter, 1 op de 4 getroffen volwassenen is zich niet bewust dat ze diabetes hebben, en van de 84,1 miljoen Amerikaanse volwassenen met prediabetes is slechts 11,6% zich bewust van hun aandoening. Diabetische nefropathie is de belangrijkste oorzaak van chronische nierziekte in de VS, en elk jaar ontwikkelen meer dan 50.000 mensen eindstadium nierziekte (ESRD) met diabetes als de primaire oorzaak.

Dit artikel richt zich voornamelijk op pancreastransplantatie. Voor een volledige bespreking van niertransplantatie, zie Pediatric Kidney Transplantation en Renal Transplantation.

Vormen van pancreastransplantatie

Een donorpancreas kan worden gebruikt voor endocriene substitutietherapie op een van de volgende manieren:

1. Pancreastransplantatie alleen (PTA): Aangewezen voor patiënten met diabetes type 1 die frequente episoden van hypoglykemie hebben met of zonder onbewustheid, verminderde levenskwaliteit, of andere problemen met de tolerantie voor insulinetherapie. Deze patiënten hebben een adequate nierfunctie en niertransplantatie is niet geïndiceerd.

2. SPK-transplantatie: De organen zijn afkomstig van dezelfde donor. Het wordt voornamelijk gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes die een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van 2</sup> hebben of een niervervangingstherapie ondergaan.

3. Pancreas na niertransplantatie (PAK): Transplantatie van pancreas na niertransplantatie; de indicaties zijn vergelijkbaar met die voor PTA

4. Transplantatie van pancreas-isletcellen: Biedt lagere morbiditeit maar inferieure resultaten op lange termijn in vergelijking met transplantatie van vaste organen (pancreas).

Omstreeks 80% van de pancreastransplantaties wordt uitgevoerd als een SPK-transplantatie. Ongeveer 10% van de pancreastransplantaties wordt uitgevoerd als een PAK-transplantatie na een eerdere succesvolle niertransplantatie van een levende of overleden donor. De overige gevallen worden uitgevoerd als PTA. In 2015 werden 80 PTA’s uitgevoerd in de VS.

Pancreas- en eilandjestransplantatie kunnen als complementaire transplantatieopties worden beschouwd en het ondergaan van de een of de ander sluit elkaar niet uit. In een analyse van 40 pancreastransplantaties (50% PTA, 27,5% SPK, 22,5% PAK) na falen van de transplantatie van eilandjescellen, werden de algehele overlevingspercentages (97% op 1 jaar en 83% op 5 jaar) niet ongunstig beïnvloed.

Transplantatie-evaluatietesten

Bij de evaluatie van een patiënt voor SPK-transplantatie worden de kwantificering van de dagelijkse insulinebehoefte en de serum nuchtere C-peptide-spiegels gebruikt om het type diabetes te bepalen dat aanwezig is, de ernst van de insulineresistentie, en het mogelijke voordeel van pancreastransplantatie. Een zeer insulineresistente patiënt zal een hoge insulinebehoefte hebben (>1,5 eenheden/kg) en een hoge nuchtere C-peptide-spiegel (>4 ng/mL). Deze patiënten kunnen insulineafhankelijk blijven ondanks een pancreastransplantatie.

Deze waarden moeten echter worden gezien binnen het totale klinische beeld. Bijvoorbeeld, een patiënt op peritoneale dialyse met dextrose-bevattend dialysaat zal een grotere insulinebehoefte hebben die zal afnemen zodra niertransplantatie de noodzaak voor dialyse elimineert. C-peptide is geen exacte marker bij patiënten met een chronische nieraandoening, omdat de klaring bij deze patiënten varieert. Bovendien zal de C-peptide-spiegel bij een patiënt die insuline gebruikt, foutief laag zijn als het monster wordt afgenomen wanneer de patiënt hypoglykemisch is; het resultaat van de C-peptide-spiegel moet dus worden geïnterpreteerd in het licht van een gelijktijdige glucosemeting.

Hemoglobine A1C moet worden gemeten om de ernst van de diabetes van de patiënt te beoordelen.

Als de patiënt diabetes type 1 heeft, overweeg dan een baselinebepaling van auto-immuunmarkers, waaronder antilichamen tegen glutaminezuurdecarboxylase. Een stijging van de antilichaamspiegel na pancreastransplantatie zou wijzen op een mogelijke disfunctie van het pancreastransplantaat en hyperglykemie als gevolg van een auto-immuunreactie in plaats van afstoting.

Indicaties en contra-indicaties

Het aantal pancreastransplantaties is elk jaar gedaald sinds 2004, toen er ongeveer 1500 werden uitgevoerd; in 2016 werden 181 pancreastransplantaties uitgevoerd. De meest voorkomende multi-orgaantransplantatie is nier-pancreas, met bijna 23.000 uitgevoerd tussen 1988 en 2017. In 2016 werden 795 SPK-transplantaties uitgevoerd. Patiënten met diabetes type 2 maakten 12,5% van de SPK-transplantaties uit.

United Network of Organ Sharing (UNOS) zal een potentiële kandidaat voor pancreastransplantatie op de lijst plaatsen als de patiënt voldoet aan een van de volgende geschiktheidscriteria :

• Insuline-afhankelijk met een C-peptide van 2 ng/mL of minder (patiënten met type 1 diabetes)

• Insuline-afhankelijk met een C-peptide groter dan 2 ng/mL en een body mass index 2</sup> (vermoedelijk patiënten met diabetes type 2)

De clinicus moet zich bij de interpretatie van deze waarden bewust zijn van het klinisch beeld, zoals hierboven opgemerkt.Het gebruik van C-peptide is controversieel.

De volgende zijn de criteria voor het specifieke type van pancreas transplantatie:

• PTA – Frequente, acute metabole complicaties waaronder hypoglykemie of ketoacidose, onvermogen om exogene insulinetherapie te verdragen, en aanhoudende acute complicaties ondanks behandeling met insuline

• SPK – ESRD en in aanmerking komen voor pancreastransplantatie

• PAK – In aanmerking komen voor pancreastransplantatie en een eerdere succesvolle niertransplantatie

De in aanmerking komende patiënt moet ook een passende medische evaluatie ondergaan, met name voor cardiovasculaire risicostratificatie en perifere vasculaire aandoeningen. Zij moeten ook een geschiedenis van medische therapietrouw kunnen aantonen. De historische leeftijdsgrens voor pancreastransplantatie, die sommige centra nog steeds hanteren, is 55 jaar. Het aantal ontvangers van pancreastransplantaties ouder dan 55 jaar is echter gestaag toegenomen. In 2016 was 24,5% van alle ontvangers van pancreastransplantaties ouder dan 50 jaar (PTA: 38,3%, SPK: 22,7%, PAK: 25,7%). De overleving van patiënten is vergelijkbaar voor jongere en oudere ontvangers van pancreastransplantaties, maar oudere ontvangers hadden vaker cardiovasculaire gebeurtenissen.

Absolute contra-indicaties, zoals hieronder vermeld, zijn vergelijkbaar met die voor andere transplantaties van vaste organen:

• Excessief cardiovasculair risico
• Actieve maligniteit of infectie die voorafgaand aan de transplantatie zou moeten worden behandeld en genezen
• Hoge sociale risicofactoren, zoals medicatieontrouw, gebrek aan verzekering, en illegaal drugsgebruik

Relatieve contra-indicaties zijn onder meer de volgende:

• Body mass index boven 30 kg/m 2
• Insulinebehoefte van >1.5 U/kg per dag
• Cerebrovasculaire, aorta/iliacale, cardiovasculaire, of perifere vaatziekten

Voordelen van pancreastransplantatie

De microvasculaire complicaties van diabetes zijn direct gerelateerd aan glucoseconcentratie. Men kan dus verwachten dat het normaliseren van glucose door een succesvolle pancreastransplantatie de microvasculaire complicaties zal stabiliseren of omkeren. De hieruit voortvloeiende voordelen van pancreas- en niertransplantatie worden hieronder besproken.

Diabetische retinopathie

De meeste kandidaten voor pancreastransplantatie hebben gemiddeld 20-25 jaar diabetes gehad voordat zij voor transplantatie in aanmerking kwamen en bijgevolg hebben velen van hen laserchirurgie voor retinopathie ondergaan. Dit was een veel voorkomende peritransplantatie bevinding in de meeste studies. De ernst van deze oogheelkundige veranderingen kan een duidelijk heilzaam effect van PTA of SPK transplantatie op retinopathie teniet doen.

Studies suggereren echter dat retinopathie 3 jaar na SPK kan verbeteren en dat de behoefte aan verdere laserchirurgie minder is na SPK dan na niertransplantatie alleen (KTA). Men denkt dat pancreastransplantatie en het handhaven van een euglycemische toestand de diabetische retinopathie ten minste stabiliseert. Prospectieve studies zijn nodig om de twee groepen te vergelijken, omdat de meeste studies onvoldoende controlegroepen hebben.

Diabetische nefropathie

Significante aantallen kandidaten voor pancreastransplantatie hebben gevorderde nierziekte. Het meest voorkomende scenario voor pancreastransplantatie is in combinatie met een niertransplantatie om patiënten met diabetische uremie te behandelen. SPK zou helpen om de schadelijke effecten van diabetes op het nieuwe niertransplantaat te voorkomen.

Studies die de nierfunctie vergeleken van ontvangers van SPK transplantatie versus diabetische KTA ontvangers toonden geen significante verschillen aan tijdens de vroege posttransplantatie periode. Recidiverende diabetische nefropathie wordt echter al 2 jaar na KTA waargenomen bij een diabetische ontvanger of na het falen van het pancreastransplantaat na SPK, maar is nooit gemeld bij een functionerend SPK-transplantaat. Bij patiënten met een pancreastransplantatie is een vertraagde progressie of omkering van diabetische nefropathie aangetoond.

Diabetische neuropathie

Neuropathie verbetert na zowel nier- als pancreastransplantatie, wat suggereert dat nierfalen en diabetes bijdragen aan de sensorische neuropathie die vaak wordt waargenomen op het moment van transplantatie. Autonome neuropathieën zoals gastroparese ontwikkelen zich pas na jaren en kunnen moeilijk te kwantificeren zijn. Echter, objectieve verbetering in autonome neuropathische bevindingen is gemeld 4 jaar na SPK en is opgemerkt groter te zijn na SPK dan na KTA.

Diabetische retinopathie

Diabetische retinopathie is een veelvoorkomende bevinding bij patiënten met diabetes en ESRD. Significant gezichtsverlies/blindheid kan worden waargenomen. Blindheid is geen absolute contra-indicatie voor transplantatie, omdat veel blinde patiënten een zeer zelfstandig leven leiden.

Cardiovasculaire aandoeningen

Cardiovasculaire aandoeningen zijn de meest voorkomende doodsoorzaak bij patiënten met diabetes met nierfalen. Weinig prospectieve studies hebben de relatie onderzocht tussen het bereiken van normoglycemie bij patiënten met langdurige diabetes en een vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In één dwarsdoorsnede-onderzoek was de linker ventrikel ejectiefractie hoger, de piekvullingsgraad-piek ejectiesnelheidratio groter, en de endotheelafhankelijke verwijding van de arteria brachialis verbeterd bij SPK-ontvangers in vergelijking met type 1 diabetespatiënten die KTA ontvingen. Ander bewijs toont aan dat SPK-transplantatie de cardiovasculaire sterftecijfers verlaagt met gelijktijdige verlaging van de bloeddruk.

Een andere studie constateerde een grotere afname van de linker ventrikelmassa en een grotere normalisering van de diastolische disfunctie bij SPK-ontvangers dan bij degenen die KTA ondergingen. In dit rapport werd 2-dimensionale (2-D) en M-mode echocardiografie uitgevoerd vóór en 1 jaar na de transplantatie bij SPK- en KTA-ontvangers. Een grote, retrospectieve studie suggereerde een associatie met reducties in de incidentie van myocardinfarct, acuut longoedeem en hypertensie bij SPK- versus KTA-ontvangers.

Coronaire hartziekte (CAD) is de belangrijkste comorbiditeit waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten met type 1 diabetes en diabetische nefropathie. Patiënten met diabetes en ESRD hebben naar schatting een 50-voudig hoger risico op cardiovasculaire gebeurtenissen dan de algemene bevolking. De prevalentie van significante CAD (>50% stenose) bij patiënten met diabetes die een behandeling voor ESRD beginnen, wordt geschat op 45-55%. Vanwege diabetische neuropathie is het mogelijk dat patiënten geen angina ervaren tijdens episodes van myocardischemie.

Stroke en voorbijgaande ischemische aanval

Patiënten met ESRD en diabetes hebben een verhoogde kans op beroertes en voorbijgaande ischemische aanvallen. Sterfgevallen in verband met cerebrale vasculaire aandoeningen bij patiënten met ESRD komen ongeveer twee keer zo vaak voor bij degenen met diabetes als bij degenen zonder diabetes. Beroertes komen vaker en op jongere leeftijd voor bij patiënten met diabetes dan bij leeftijds- en geslachtsgenoten van patiënten zonder diabetes.

Perifere vaatziekten

Lage-extremiteit perifere vaatziekten is significant bij patiënten met diabetes. Patiënten met ESRD lopen het risico op amputatie van een onderste extremiteit. Deze problemen beginnen meestal met een voetzweer die gepaard gaat met gevorderde somatosensorische neuropathie.

Autonomische neuropathie

Autonomische neuropathie komt veel voor en kan zich uiten als gastropathie, cystopathie, en orthostatische hypotensie. De omvang van diabetische autonome neuropathie wordt vaak onderschat.

De verminderde maaglediging (gastroparese) is een belangrijke overweging wegens zijn significante implicaties voor het posttransplantatiebeloop. Patiënten met ernstige gastroparese kunnen moeite hebben met het verdragen van orale immunosuppressieve medicatie die essentieel is om afstoting van de getransplanteerde organen te voorkomen. Episoden van volumedepletie met geassocieerde azotemie komen vaak voor bij patiënten met SPK transplantaties. Gastro-intestinale morbiditeit is een veel voorkomende indicatie voor heropname na pancreastransplantatie.

Neurogene blaasdysfunctie is een belangrijke overweging bij patiënten die pancreas-alleen-transplantatie of SPK-transplantatie met blaasuitdrijving ondergaan. Het onvermogen om de volheid van de blaas te voelen en de blaas te legen kan leiden tot hoge postvoidale residuen en de mogelijkheid van vesicoureterale reflux. Dit kan een nadelige invloed hebben op de niertransplantaatfunctie, de incidentie van blaasinfecties en pyelonefritis verhogen, en predisponeren voor pancreatitis van het transplantaat.

De combinatie van orthostatische hypotensie en liggende hypertensie is het gevolg van ontregeling van de vasculaire tonus. Dit heeft gevolgen voor de bloeddrukbeheersing na transplantatie, met name bij patiënten met pancreastransplantatie met blaasontlediging die vatbaar zijn voor volumedepletie. Daarom is een zorgvuldige herbeoordeling van de behoefte aan antihypertensieve medicatie na de transplantatie belangrijk.

Sensorische en motorische neuropathieën

Deze aandoeningen komen vaak voor bij patiënten met langdurige diabetes. Dit kan gevolgen hebben voor de revalidatie na transplantatie. Perifere neuropathie is ook een indicator voor een verhoogd risico op letsel aan de voeten en daaropvolgende diabetische voetulcera.

Mentale of emotionele aandoeningen

Mentale aandoeningen, waaronder neurose en depressie, komen vaak voor bij de insuline-afhankelijke diabetespopulatie. Diagnose en adequate behandeling van deze ziekten voorafgaand aan het verkrijgen van een pancreastransplantatie kan de medische therapietrouw aanzienlijk verbeteren.

Uitkomsten

De beoordeling van de uitkomsten van pancreastransplantaties wordt bemoeilijkt door een gebrek aan uniformiteit in de criteria voor het mislukken van transplantaten. Sommige programma’s melden geen mislukt transplantaat als de productie van C-peptide doorgaat, terwijl andere programma’s een mislukt transplantaat melden als de ontvanger niet langer insulineonafhankelijk is. Het OPTN/UNOS Pancreas Transplantation Committee heeft de volgende preciezere definities voor pancreas transplantaat falen voorgesteld, die momenteel in afwachting zijn van implementatie :

• Verwijdering van de getransplanteerde pancreas
• Herregistratie voor een pancreastransplantatie
• Registratie voor een eilandjestransplantatie na het ontvangen van een pancreastransplantatie
• Insulinegebruik van ≥0.5 eenheden/kg/dag gedurende een opeenvolgende 90 dagen
• Overlijden van de ontvanger

Het aantal ontvangers in leven met een functionerende pancreas allograft is de afgelopen tien jaar blijven stijgen en overschreed 18.000 in 2016. De mortaliteit is consistent gedaald onder alle pancreas-transplantatiegroepen als gevolg van veiligere en effectievere immunosuppressieve regimes. De één-jaars mortaliteit voor PTA daalde van 4,6% in 2012-2013 tot 0,8% voor transplantaties uitgevoerd in 2014-2015. Voor SPK waren de vijfjaarsoverlevingspercentages voor patiënten met type 1- en type 2-diabetes vergelijkbaar (respectievelijk 90,5% en 91,5%), ondanks de hogere leeftijd en de comorbiditeit die met type 2-diabetes gepaard gaan. Dit is waarschijnlijk te danken aan de selectie van kandidaten met type 2-diabetes wier cardiovasculaire status de hoge operatierisico’s kan verdragen.

Het grootste risico op transplantaatverlies doet zich voor in het eerste jaar na de transplantatie en met name in de eerste 3 maanden, ongeacht het type pancreastransplantatie. De gegevensanalyses van het International Pancreas Transplant Registry hebben onafhankelijkheid van insuline als belangrijkste criteria voor transplantaatoverleving gebruikt. De beste SPK transplantatie pancreas overlevingspercentages waren 86% na 1 jaar en 73% na 5 jaar. De resultaten van SPK transplantaties zijn beter dan die van PAK en PTA transplantaties. Een voordeel van SPK-transplantatie is dat acute afstoting gemakkelijker kan worden opgespoord, omdat serumcreatinine als marker kan worden gebruikt.

Bij PAK-transplantatie zijn de 1-jaars en 5-jaars overlevingspercentages van pancreastransplantaten respectievelijk 80% en 58%. Voor PTA zijn de vergelijkbare percentages 77% en 56%.

Acute afstotingspercentages zijn vergelijkbaar voor SPK en PAK met ongeveer 4% voor elk. De geschatte halfwaardetijd van transplantaten is in de loop der jaren verbeterd: SPK gaat ongeveer 14 jaar mee, PAK 7 jaar, en PTA 7 jaar.