Hlavním cílem transplantace slinivky břišní je zmírnit diabetes mellitus závislý na inzulínu (1. nebo 2. typu) a dosáhnout úplné nezávislosti na podávání inzulínu. Simultánní transplantace pankreatu a ledviny (SPK) (viz obrázek níže) je primární možností, pokud má pacient také diabetickou nefropatii a splňuje podmínky pro zařazení do seznamu pro transplantaci ledviny. První úspěšnou transplantaci lidské slinivky spolu s transplantací ledviny provedli na Minnesotské univerzitě Dr. William Kelly a Dr. Richard Lilleheiat Minnesotské univerzity. V roce 2015 bylo ve Spojených státech provedeno 947 transplantací slinivky.

Umístění alograftu ledviny a slinivky

Odhaduje se, že 30,3 milionu lidí – 9,4 % celkové populace Spojených států – má diabetes mellitus. Každý čtvrtý postižený dospělý však o svém diabetu neví a z 84,1 milionu dospělých v USA s prediabetem o svém onemocnění ví pouze 11,6 %. Diabetická nefropatie je hlavní příčinou chronického onemocnění ledvin v USA a každý rok se u více než 50 000 lidí vyvine konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD), jehož hlavní příčinou je diabetes.

Tento článek se zaměřuje především na transplantaci slinivky břišní. Kompletní informace o transplantaci ledvin naleznete v části Transplantace ledvin u dětí a Transplantace ledvin.

Formy transplantace slinivky břišní

Dárcovská slinivka břišní může být použita k endokrinní substituční léčbě jedním z následujících způsobů:

1. Samotná transplantace slinivky břišní (PTA): Indikována je u pacientů s diabetem 1. typu, kteří mají časté epizody hypoglykémie s neuvědoměním nebo bez něj, zhoršenou kvalitu života nebo jiné problémy s tolerancí inzulinové terapie. Tito pacienti mají adekvátní funkci ledvin a transplantace ledviny u nich není indikována.

2. Transplantace SPK: Orgány pocházejí od stejného dárce. Primárně se používá u pacientů s diabetem 1. typu, kteří mají odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) 2</sup> nebo jsou na náhradní léčbě ledvin.

3. Pankreas po transplantaci ledviny (PAK): Transplantace pankreatu od zemřelého dárce po předchozí transplantaci ledviny; indikace jsou podobné jako u PTA

4. Transplantace pankreatických ostrůvků: Nabízí nižší morbiditu, ale horší dlouhodobé výsledky ve srovnání s transplantací solidního orgánu (pankreatu)

Přibližně 80 % transplantací pankreatu se provádí jako transplantace SPK. Přibližně 10 % transplantací slinivky se provádí jako transplantace PAK po předchozí úspěšné transplantaci ledviny od žijícího nebo zemřelého dárce. Zbývající případy jsou prováděny jako PTA. V roce 2015 bylo v USA provedeno 80 PTA.

Transplantaci slinivky a ostrůvků lze považovat za doplňující se možnosti transplantace a podstoupení jedné nebo druhé se vzájemně nevylučuje. V analýze 40 transplantací pankreatu (50 % PTA, 27,5 % SPK, 22,5 % PAK) po selhání transplantátu ostrůvkových buněk nebyla celková míra přežití (97 % po 1 roce a 83 % po 5 letech) negativně ovlivněna.

Transplantační hodnotící testy

Při hodnocení pacienta pro transplantaci SPK se k určení typu přítomného diabetu, závažnosti inzulinové rezistence a možného přínosu transplantace slinivky používá kvantifikace denní potřeby inzulinu a sérové hladiny C-peptidu nalačno. Pacient s vysokou inzulinovou rezistencí bude mít vysokou potřebu inzulinu (>1-1,5 jednotky/kg) a vysokou hladinu C-peptidu nalačno (>4 ng/ml). Tito pacienti mohou zůstat závislí na inzulínu i přes transplantaci slinivky.

Tyto hodnoty je však třeba posuzovat v rámci celkového klinického obrazu. Například pacient na peritoneální dialýze s dialyzátem obsahujícím dextrózu bude mít větší potřebu inzulínu, která se sníží, jakmile transplantace ledviny odstraní potřebu dialýzy. C-peptid není přesným markerem u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, protože má u těchto pacientů různou clearance. Navíc u pacienta, který užívá inzulin, bude hladina C-peptidu falešně nízká, pokud je vzorek odebrán v době, kdy je pacient hypoglykemický; výsledek C-peptidu je tedy třeba interpretovat s ohledem na současné měření glukózy.

Měří se hemoglobin A1C, aby bylo možné posoudit závažnost pacientova diabetu.

Pokud má pacient diabetes 1. typu, zvažte základní posouzení autoimunitních markerů, včetně protilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové. Zvýšení hladiny protilátek po transplantaci slinivky by naznačovalo možnou dysfunkci štěpu slinivky a hyperglykémii v důsledku autoimunitní reakce na rozdíl od rejekce.

Indikace a kontraindikace

Od roku 2004, kdy bylo provedeno přibližně 1500 transplantací slinivky, se počet transplantací slinivky každoročně snižuje; v roce 2016 bylo provedeno 181 transplantací slinivky. Nejčastější multiorgánovou transplantací je transplantace ledviny a slinivky, v letech 1988-2017 jich bylo provedeno téměř 23 000. V roce 2016 bylo provedeno 795 transplantací SPK. Pacienti s diabetem 2. typu tvořili 12,5 % transplantací SPK.

United Network of Organ Sharing (UNOS) zařadí potenciálního kandidáta na transplantaci slinivky, pokud pacient splňuje jedno z následujících kritérií způsobilosti :

• Závislý na inzulínu s C-peptidem 2 ng/ml nebo méně (pacienti s diabetem 1. typu)

• Závislý na inzulínu s C-peptidem 2 ng/ml nebo méně (pacienti s diabetem 1. typu)

• Závislý na inzulínu s Cpeptidem vyšším než 2 ng/ml a indexem tělesné hmotnosti 2</sup> (předpokládaní pacienti s diabetem 2. typu)

Při interpretaci těchto hodnot si musí být lékař vědom klinického obrazu, jak je uvedeno výše.Použití C-peptidu je kontroverzní.

Následují kritéria pro konkrétní typ transplantace pankreatu:

• PTA – Časté, akutní metabolické komplikace včetně hypoglykémie nebo ketoacidózy, neschopnost tolerovat exogenní inzulinovou terapii, a přetrvávání akutních komplikací navzdory léčbě založené na inzulínu

• SPK – ESRD a způsobilost k transplantaci pankreatu

• PAK -. Způsobilost k transplantaci slinivky břišní a předchozí úspěšná transplantace ledviny

Způsobilý pacient bude muset také podstoupit příslušné lékařské vyšetření zejména z hlediska stratifikace kardiovaskulárního rizika a periferního cévního onemocnění. Rovněž budou muset v minulosti prokázat dodržování léčebných předpisů. Historická věková hranice pro transplantaci slinivky břišní, kterou některá centra nadále uplatňují, je 55 let. Počet příjemců transplantace pankreatu starších 55 let se však neustále zvyšuje. V roce 2016 bylo 24,5 % všech příjemců transplantace pankreatu starších 50 let (PTA: 38,3 %, SPK: 22,7 %, PAK: 25,7 %). Přežití pacientů je u mladších a starších příjemců transplantované slinivky srovnatelné, ale starší příjemci měli častěji kardiovaskulární příhody.

Následující absolutní kontraindikace jsou podobné jako u transplantací jiných solidních orgánů:

• Nadměrné kardiovaskulární riziko
• Aktivní malignita nebo infekce, které by musely být před transplantací léčeny a odstraněny
• Vysoké sociální rizikové faktory, jako je nedodržování medikace, nedostatek pojištění a užívání nelegálních drog

Relativní kontraindikace zahrnují následující:

• Index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m 2
• Potřeba inzulínu >1.5 U/kg denně
• Cerebrovaskulární, aortální/iliakální, kardiovaskulární nebo periferní cévní onemocnění

Přínos transplantace slinivky břišní

Mikrovaskulární komplikace diabetu přímo souvisejí s koncentrací glukózy. Lze tedy očekávat, že normalizace glykémie prostřednictvím úspěšné transplantace slinivky stabilizuje nebo zvrátí mikrovaskulární komplikace. Výsledné přínosy transplantace slinivky a ledviny jsou diskutovány níže.

Diabetická retinopatie

Většina kandidátů na transplantaci slinivky trpěla diabetem v průměru 20-25 let před zvažovanou transplantací, a proto mnoho z nich podstoupilo laserovou operaci retinopatie. To byl ve většině studií běžný peritransplantační nález. Závažnost těchto oftalmologických změn může bránit jasnému spásnému účinku transplantace PTA nebo SPK na retinopatii.

Studie však naznačují, že retinopatie se může zlepšit 3 roky po SPK a že potřeba dalších laserových operací je po SPK menší než po samotné transplantaci ledviny (KTA). Předpokládá se, že transplantace slinivky a udržování minimálně euglykemického stavu stabilizuje diabetickou retinopatii. K porovnání obou skupin jsou zapotřebí prospektivní studie, protože ve většině studií chybí dostatečný počet kontrolních skupin.

Diabetická nefropatie

Významný počet kandidátů transplantace pankreatu má pokročilé onemocnění ledvin. Nejčastější scénář transplantace slinivky je v kombinaci s transplantací ledviny pro léčbu pacientů s diabetickou urémií. SPK by pomohl zabránit škodlivým účinkům diabetu na novou transplantovanou ledvinu.

Studie porovnávající funkci ledvin u příjemců transplantace SPK oproti diabetickým příjemcům KTA neprokázaly v časném potransplantačním období významné rozdíly. Recidiva diabetické nefropatie je však pozorována již 2 roky po KTA u diabetického příjemce nebo při selhání štěpu slinivky po SPK, ale nikdy nebyla zaznamenána u funkčního transplantátu SPK. U pacientů s transplantovaným pankreatem byla prokázána opožděná progrese nebo ústup diabetické nefropatie.

Diabetická neuropatie

Neuropatie se zlepšuje po transplantaci ledviny i pankreatu, což naznačuje, že selhání ledvin a diabetes přispívají k senzorické neuropatii běžně pozorované v době transplantace. Rozvoj autonomních neuropatií, jako je gastroparéza, trvá roky a může být obtížně kvantifikovatelný. Objektivní zlepšení autonomních neuropatických nálezů však bylo zaznamenáno 4 roky po SPK a bylo zjištěno, že je větší po SPK než po KTA.

Diabetická retinopatie

Diabetická retinopatie je všudypřítomný nález u pacientů s diabetem a ESRD. Může dojít k významné ztrátě zraku/oslepnutí. Slepota není absolutní kontraindikací transplantace, protože mnoho slepých pacientů vede velmi samostatný život.

Kardiovaskulární onemocnění

Kardiovaskulární onemocnění je nejčastější příčinou úmrtí u pacientů s diabetem se selháním ledvin. Jen málo prospektivních studií se zabývalo vztahem mezi nastolením normoglykémie u pacientů s dlouhodobým diabetem a snížením kardiovaskulární morbidity a mortality. V jedné průřezové studii byla ejekční frakce levé komory vyšší, poměr vrcholové rychlosti plnění k vrcholové ejekční rychlosti byl větší a endotelově závislá dilatace brachiální tepny byla lepší u příjemců SPK ve srovnání s pacienty s diabetem 1. typu, kteří dostávali KTA. Další důkazy ukazují, že transplantace SPK snižuje míru kardiovaskulární úmrtnosti při současném snížení krevního tlaku.

Další studie pozorovala větší pokles hmotnosti levé komory a větší normalizaci diastolické dysfunkce u příjemců SPK než u těch, kteří podstoupili KTA. V této zprávě byla provedena 2rozměrná (2-D) a M-mode echokardiografie před transplantací a 1 rok po ní u příjemců SPK a KTA. Rozsáhlá retrospektivní studie naznačila souvislost se snížením výskytu infarktu myokardu, akutního plicního edému a hypertenze u příjemců SPK oproti KTA.

Onemocnění koronárních tepen (CAD) je nejdůležitější komorbiditou, kterou je třeba zvážit u pacientů s diabetem 1. typu a diabetickou nefropatií. Odhaduje se, že pacienti s diabetem a ESRD nesou přibližně 50krát vyšší riziko kardiovaskulárních příhod než běžná populace. Prevalence významné CAD (>50% stenóza) u pacientů s diabetem, kteří zahajují léčbu ESRD, se odhaduje na 45-55 %. Vzhledem k diabetické neuropatii nemusí pacienti během epizod ischemie myokardu pociťovat anginu pectoris.

Mrtvice a tranzitorní ischemická ataka

Pacienti s ESRD a diabetem mají zvýšený výskyt mozkových příhod a tranzitorních ischemických atak. Úmrtí související s cerebrovaskulárním onemocněním u pacientů s ESRD jsou přibližně dvakrát častější u pacientů s diabetem než u pacientů bez diabetu. Cévní mozkové příhody se u pacientů s diabetem vyskytují častěji a v mladším věku než u pacientů bez diabetu odpovídajícího věku a pohlaví.

Periferní cévní onemocnění

Periferní cévní onemocnění dolních končetin je u pacientů s diabetem významné. Pacienti s ESRD jsou ohroženi amputací dolní končetiny. Tyto problémy obvykle začínají vředem na noze spojeným s pokročilou somatosenzorickou neuropatií.

Autonomní neuropatie

Autonomní neuropatie je častá a může se projevovat jako gastropatie, cystopatie a ortostatická hypotenze. Rozsah diabetické autonomní neuropatie je často podceňován.

Zhoršené vyprazdňování žaludku (gastroparéza) je důležitým aspektem vzhledem k jeho významným důsledkům pro potransplantační průběh. Pacienti s těžkou gastroparézou mohou obtížně tolerovat perorální imunosupresivní léky, které jsou nezbytné k prevenci rejekce transplantovaných orgánů. U pacientů po transplantaci SPK se často vyskytují epizody objemové deplece s přidruženou azotémií. Gastrointestinální morbidita je častou indikací k opětovnému přijetí po transplantaci pankreatu.

Neurogenní dysfunkce močového měchýře je důležitým faktorem u pacientů podstupujících transplantaci pankreatu s vyčerpaným močovým měchýřem nebo transplantaci SPK. Neschopnost vnímat plnost močového měchýře a vyprázdnit močový měchýř predisponuje k vysokým postvoidním reziduím a možnosti vzniku vezikoureterálního refluxu. To může nepříznivě ovlivnit funkci renálního alograftu, zvýšit výskyt infekcí močového měchýře a pyelonefritidy a predisponovat ke vzniku pankreatitidy štěpu.

Kombinace ortostatické hypotenze a hypertenze v leže je důsledkem dysregulace cévního tonu. To má význam pro kontrolu krevního tlaku po transplantaci, zejména u pacientů s transplantovanou slinivkou s močovým měchýřem, kteří jsou náchylní k depleci objemu. Proto je důležité pečlivě přehodnotit potřebu antihypertenzní medikace po transplantaci.

Senzorické a motorické neuropatie

Tyto stavy jsou u pacientů s dlouhodobým diabetem časté. To může mít důsledky pro rehabilitaci po transplantaci. Periferní neuropatie je také ukazatelem zvýšeného rizika poranění nohou a následných vředů diabetické nohy.

Psychická nebo emoční onemocnění

Psychická onemocnění, včetně neurózy a deprese, jsou u diabetiků závislých na inzulínu častá. Diagnostika a vhodná léčba těchto onemocnění před získáním transplantátu slinivky může významně zlepšit compliance s léčbou.

Výsledky

Vyhodnocení míry výsledků transplantace slinivky je ztíženo nejednotností kritérií pro selhání transplantátu. Některé programy nehlásí selhání štěpu, pokud produkce C-peptidu pokračuje, zatímco jiné hlásí selhání štěpu, pokud příjemce již není nezávislý na inzulínu. Výbor OPTN/UNOS pro transplantaci slinivky navrhl následující přesnější definice selhání štěpu slinivky, které v současné době čekají na zavedení :

• Odstranění transplantované slinivky
• Opětovná registrace k transplantaci slinivky
• Registrace k transplantaci ostrůvků po transplantaci slinivky
• Užívání inzulínu ≥0.5 jednotek/kg/den po dobu 90 po sobě jdoucích dnů
• Úmrtí příjemce

Počet žijících příjemců s funkčním alograftem slinivky břišní v posledním desetiletí stále stoupá a v roce 2016 překročil 18 000 osob. Mortalita se trvale snižuje ve všech skupinách transplantovaných pankreatu v důsledku bezpečnějších a účinnějších imunosupresivních režimů. Jednoletá mortalita u PTA klesla ze 4,6 % v letech 2012-2013 na 0,8 % u transplantací provedených v letech 2014-2015. U SPK byla pětiletá míra přežití pacientů podobná u pacientů s diabetem 1. a 2. typu (90,5 %, resp. 91,5 %), a to i přes vyšší věk a komorbidity spojené s diabetem 2. typu. To je pravděpodobně způsobeno výběrem kandidátů s diabetem 2. typu, jejichž kardiovaskulární stav snese vysoké operační riziko.

Největší riziko ztráty štěpu je během prvního roku po transplantaci a zejména během prvních 3 měsíců bez ohledu na typ transplantace slinivky. Analýzy dat Mezinárodního registru transplantací slinivky břišní používají jako hlavní kritérium přežití štěpu nezávislost na inzulínu. Nejlepší míra přežití štěpu po transplantaci pankreatu SPK byla 86 % po jednom roce a 73 % po 5 letech. Výsledky SPK jsou lepší než výsledky transplantace PAK a PTA. Výhodou transplantace SPK je, že lze snadněji odhalit akutní rejekci, protože jako marker lze použít sérový kreatinin.

Při transplantaci PAK je míra přežití štěpu pankreatu po 1 roce 80 % a po 5 letech 58 %. U PTA jsou srovnatelné míry 77 % a 56 %.

Míra akutní rejekce je u SPK a PAK podobná a činí u každé z nich přibližně 4 %. Odhadovaný poločas rozpadu štěpů se v průběhu let zlepšil, SPK vydrží přibližně 14 let, PAK 7 let a PTA 7 let.