O objetivo principal do transplante do pâncreas é amenizar o diabetes mellitus insulino-dependente (tipo 1 ou tipo 2) e produzir independência completa da insulina injetada. O transplante simultâneo de pâncreas- rim (SPK) (ver imagem abaixo) é a principal opção se o paciente também tem nefropatia diabética e se qualifica para a listagem de um transplante renal. O primeiro transplante de pâncreas humano bem sucedido juntamente com um transplante renal foi realizado na Universidade de Minnesota pelo Dr. William Kelly e pelo Dr. Richard Lilleheiat da Universidade de Minnesota. Em 2015, 947 transplantes de pâncreas foram realizados nos Estados Unidos.

Colocação de aloenxertos renais e pâncreas

Uma estimativa de 30,3 milhões de pessoas -9,4% da população total dos Estados Unidos – têm diabetes mellitus. Entretanto, 1 em cada 4 adultos afetados desconhece que tem diabetes, e dos 84,1 milhões de adultos americanos com pré-diabetes, apenas 11,6% estão cientes de sua condição. A nefropatia diabética é a principal causa de doença renal crônica nos EUA e, a cada ano, mais de 50.000 pessoas desenvolvem doença renal em estágio terminal (DRGE), sendo a diabetes a principal causa.

Este artigo foca principalmente o transplante do pâncreas. Para discussão completa sobre transplante renal, veja Transplante renal pediátrico e Transplante renal.

Forms of pancreas transplantation

Um pâncreas doador pode ser usado para terapia de reposição endócrina de uma das seguintes formas:

1. Transplante de pâncreas sozinho (ATP): Indicado para pacientes com diabetes tipo 1 que têm episódios frequentes de hipoglicemia com ou sem inconsciência, qualidade de vida prejudicada ou outros problemas com tolerância à insulinoterapia. Estes pacientes têm função renal adequada e o transplante renal não é indicado.

2. Transplante SPK: Os órgãos são do mesmo doador. O uso primário tem sido em pacientes com diabetes tipo 1 que têm uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de 2</sup> ou estão em terapia de substituição renal.

3. Pâncreas após transplante renal (PAK): Transplante de pâncreas doador falecido após um transplante renal anterior; as indicações são semelhantes às de PTA

4. Transplante de células de ilhotas pancreáticas: Oferece menor morbidade mas resultados inferiores a longo prazo em comparação com transplante de órgão sólido (pâncreas).

Sobre 80% dos transplantes de pâncreas são realizados como um transplante SPK. Aproximadamente 10% dos transplantes de pâncreas são realizados como um transplante PAK, após um transplante renal previamente bem sucedido de um doador vivo ou falecido. Os casos restantes são realizados como ATP. Em 2015, 80 ATP foram realizados nos EUA.

Tranplante de pâncreas e ilhotas pode ser considerado como opção de transplante complementar e o transplante de um ou outro não é mutuamente exclusivo. Em uma análise de 40 transplantes de pâncreas (50% PTA, 27,5% SPK, 22,5% PAK) após a falência do transplante de células de ilhotas, as taxas de sobrevivência global (97% a 1 ano e 83% a 5 anos) não foram adversamente afetadas.

Testes de avaliação de transplante

Na avaliação de um paciente para transplante de SPK, a quantificação da necessidade diária de insulina e dos níveis séricos de peptídeo C de jejum são utilizados para determinar o tipo de diabetes presente, a gravidade da resistência à insulina e o possível benefício do transplante do pâncreas. Um paciente altamente resistente à insulina terá uma alta necessidade de insulina (>1-1,5 unidades/kg) e um alto nível de peptídeo C de jejum (>4 ng/mL). Esses pacientes podem permanecer insulino-dependentes apesar de um transplante de pâncreas.

No entanto, esses valores devem ser considerados dentro do quadro clínico geral. Por exemplo, um paciente em diálise peritoneal com diálise com dextrose-contendo diálise terá maiores necessidades de insulina que diminuirão assim que o transplante renal eliminar a necessidade de diálise. O peptídeo C não é um marcador exacto em doentes com disase renal crónica, uma vez que tem uma folga variável nestes doentes. Além disso, em um paciente que está tomando insulina, o nível de peptídeo C será falsamente baixo se a amostra for retirada quando o paciente estiver hipoglicêmico; assim, o resultado do peptídeo C deve ser interpretado à luz de uma medida concomitante de glicose.

Hemoglobina A1C deve ser medida, para avaliar a gravidade do diabetes do paciente.

Se o paciente tem um diabetes tipo 1, considere a avaliação de base de marcadores auto-imunes, incluindo anticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâmico. Um aumento no nível de anticorpos após o transplante do pâncreas sugeriria uma possível disfunção do enxerto pancreático e hiperglicemia devido a uma reação auto-imune em oposição à rejeição.

Indicações e contra-indicações

O número de transplantes de pâncreas diminuiu a cada ano desde 2004, quando aproximadamente 1500 foram realizados; 181 transplantes de pâncreas foram realizados em 2016. O transplante multi-organismos mais comum é o transplante renal-pâncreas, com quase 23.000 realizados entre 1988 e 2017. Em 2016, foram realizados 795 transplantes SPK. Pacientes com diabetes tipo 2 representaram 12,5% dos transplantes SPK.

Rede Unida de Partilha de Órgãos (UNOS) listará um potencial candidato a transplante de pâncreas se o paciente preencher um dos seguintes critérios de elegibilidade :

• Insulino-dependente com um peptídio C de 2 ng/mL ou menos (pacientes com diabetes tipo 1)

• Insulino-dependente com um peptídio Cpeptídeo maior que 2 ng/mL e um índice de massa corporal 2</sup> (pacientes presumabaly com diabetes tipo 2)

O clínico deve estar atento ao quadro clínico ao interpretar estes valores, como já foi dito.O uso do peptídeo C é controverso.

Os critérios seguintes são os critérios para o tipo específico de transplante de pâncreas:

• PTA – Complicações metabólicas agudas e frequentes incluindo hipoglicemia ou cetoacidose, incapacidade de tolerar a insulinoterapia exógena, e persistência de complicações agudas apesar do manejo baseado em insulina

• SPK – ESRD e elegibilidade para transplante de pâncreas

• PAK – Elegibilidade para transplante de pâncreas e um transplante renal anterior bem sucedido

O paciente elegível também terá de ser submetido a uma avaliação médica apropriada, em particular para estratificação de risco cardiovascular e doença vascular periférica. Eles também terão que mostrar um histórico de adesão médica. O limite histórico de idade para transplante do pâncreas, que alguns centros continuaram a empregar, é de 55 anos. No entanto, o número de receptores de transplante de pâncreas com mais de 55 anos tem aumentado de forma constante. Em 2016, 24,5% de todos os receptores de transplante de pâncreas tinham mais de 50 anos (PTA: 38,3%, SPK: 22,7%, PAK: 25,7%). A sobrevivência dos pacientes é comparável para receptores de transplante de pâncreas mais jovens e mais velhos, mas os receptores mais velhos tiveram eventos cardiovasculares mais freqüentes.

Absoluto contra-indicações, como se segue, são similares às de outros transplantes de órgãos sólidos:

• Risco cardiovascular excessivo
• Malignidade activa ou infecção que teria de ser tratada e eliminada antes do transplante
• Factores de risco social elevados, tais como a não aderência a medicamentos, falta de seguro, e uso ilícito de drogas

As contra-indicações relacionadas incluem o seguinte:

• Índice de massa corporal superior a 30 kg/m 2
• Necessidade de insulina de >1.5 U/kg por dia
• Doença vascular cerebrovascular, aórtica/ilíaca, cardiovascular ou periférica

Benefícios do transplante do pâncreas

As complicações microvasculares da diabetes estão diretamente relacionadas à concentração de glicose. Assim, a normalização da glicose através do transplante do pâncreas com sucesso pode ser esperada para estabilizar ou reverter as complicações microvasculares. Os benefícios resultantes do transplante do pâncreas e dos rins são discutidos abaixo.

Retinopatia diabética

A maioria dos candidatos a transplante do pâncreas teve diabetes por 20-25 anos, em média, antes da consideração do transplante e, consequentemente, muitos deles tiveram cirurgia a laser para retinopatia. Este foi um achado comum de peritransplante na maioria dos estudos. A gravidade dessas alterações oftalmológicas pode obviar um claro efeito salutar do transplante de PTA ou SPK sobre a retinopatia.

Estudos sugerem, no entanto, que a retinopatia pode melhorar 3 anos após a SPK e que a necessidade de mais cirurgias a laser é menor após a SPK do que apenas o transplante renal (KTA). Pensa-se que o transplante do pâncreas e a manutenção de um estado de euglicemia no mínimo estabiliza a retinopatia diabética. Estudos prospectivos são necessários para comparar os dois grupos, pois a maioria dos estudos não tem grupos de controle suficientes.

Nefropatia diabética

Número significativo de candidatos a transplante de pâncreas tem doença renal avançada. O cenário mais comum para transplante de pâncreas é em combinação com um transplante renal para tratar pacientes com uremia diabética. A SPK ajudaria a prevenir os efeitos deletérios da diabetes no novo transplante renal.

Estudos comparando a função renal em receptores de transplante SPK com receptores de KTA diabéticos não demonstraram diferenças significativas durante o período pós-transplante precoce. Entretanto, a nefropatia diabética recorrente é observada tão cedo quanto 2 anos após o KTA em um receptor diabético ou na falha do enxerto de pâncreas após SPK, mas nunca foi relatada com um transplante SPK funcionando. Pacientes com um transplante de pâncreas têm demonstrado que a progressão ou reversão da nefropatia diabética tem sido retardada.

Neuropatia diabética

Neuropatia melhora após transplante renal e pâncreas, sugerindo que insuficiência renal e diabetes contribuem para a neuropatia sensorial comumente observada no momento do transplante. Neuropatias autonômicas como a gastroparese levam anos para se desenvolver e podem ser difíceis de quantificar. Entretanto, a melhora objetiva dos achados neuropáticos autonômicos tem sido relatada 4 anos após a SPK e é notada como maior após a SPK do que após a KTA.

Repinopatia diabética

Repinopatia diabética é um achado difundido em pacientes com diabetes e DRCT. Podem ser observadas perdas significativas de visão/cegueira. A cegueira não é uma contra-indicação absoluta ao transplante, porque muitos pacientes cegos levam vidas muito independentes.

Doença cardiovascular

Doença cardiovascular é a causa mais comum de morte em pacientes com diabetes com insuficiência renal. Poucos estudos prospectivos têm examinado a relação entre o estabelecimento de normoglicemia em pacientes com diabetes a longo prazo e uma redução da morbidade e mortalidade cardiovascular. Em um estudo transversal, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi maior, a taxa de enchimento do pico de ejeção foi maior, e a dilatação dependente do endotélio da artéria braquial foi melhorada nos receptores de SPK em comparação com pacientes com diabetes tipo 1 que receberam ATC. Outras evidências mostram que o transplante de SPK reduz as taxas de morte cardiovascular com a concomitante redução da pressão arterial.

Um outro estudo observou maior diminuição da massa ventricular esquerda e maior normalização da disfunção diastólica nos receptores de SPK do que naqueles que foram submetidos à ATC. Neste relato, foi realizado ecocardiograma bidimensional (2-D) e M-mode antes e 1 ano após o transplante em receptores de SPK e KTA. Um grande estudo retrospectivo sugeriu uma associação com reduções na incidência de infarto do miocárdio, edema agudo de pulmão e hipertensão arterial em receptores de SPK versus KTA.

A doença arterial coronariana (DAC) é a comorbidade mais importante a ser considerada em pacientes com diabetes tipo 1 e nefropatia diabética. Estima-se que os pacientes com diabetes e DRCT apresentem um risco 50 vezes maior para eventos cardiovasculares do que a população em geral. A prevalência de DAC significativa (>50% de estenose) em pacientes com diabetes que estão iniciando tratamento para DREE é estimada em 45-55%. Devido à neuropatia diabética, os pacientes podem não apresentar angina durante episódios de isquemia miocárdica.

Ataque isquêmico de batimentos cardíacos e transitório

Pacientes com DREE e diabetes têm uma taxa aumentada de AVC e ataques isquêmicos transitórios. Mortes relacionadas a doença vascular cerebral em pacientes com DREE são aproximadamente duas vezes mais comuns naqueles com diabetes do que naqueles sem diabetes. Os acidentes vasculares cerebrais ocorrem mais freqüentemente e em uma idade mais jovem em pacientes com diabetes do que em pacientes não diabéticos com idade e sexo combinados.

Doença vascular periférica

Doença vascular periférica de menor extensão é significativa em pacientes com diabetes. Pacientes com DREE estão em risco de amputação de uma extremidade inferior. Esses problemas tipicamente começam com uma úlcera no pé associada à neuropatia somatosensorial avançada.

Neuropatiautonômica

Neuropatiautonômica é prevalente e pode se manifestar como gastropatia, cistopatia, e hipotensão ortostática. A extensão da neuropatia autonômica diabética é frequentemente subestimada.

O esvaziamento gástrico (gastroparese) é uma consideração importante devido às suas implicações significativas para o curso pós-transplante. Pacientes com gastroparese grave podem ter dificuldade em tolerar medicamentos imunossupressores orais que são essenciais para prevenir a rejeição dos órgãos transplantados. Episódios de depleção volêmica com azotemia associada ocorrem freqüentemente em pacientes com transplantes SPK. A morbidade gastrointestinal é uma indicação comum para readmissão após transplante de pâncreas.

Disfunção neurogênica da bexiga é uma consideração importante em pacientes submetidos a transplante de pâncreas drenado pela bexiga ou transplante de SPK. A incapacidade de sentir a plenitude da bexiga e esvaziar a bexiga predispõe a altos resíduos pós-moviculares e a possibilidade de refluxo vesicoureteral. Isto pode afetar negativamente a função do aloenxerto renal, aumentar a incidência de infecções vesicais e pielonefrite, e predispor para a pancreatite de enxerto.

A combinação de hipotensão ortostática e hipertensão recidivante resulta da desregulação do tônus vascular. Isto tem implicações no controle da pressão sanguínea após o transplante, especialmente em pacientes com transplantes de pâncreas drenados pela bexiga que estão predispostos ao esgotamento do volume. Portanto, é importante uma reavaliação cuidadosa da necessidade de medicação anti-hipertensiva pós-transplante.

Neuropatias sensoriais e motoras

Estas condições são comuns em pacientes com diabetes de longa data. Isto pode ter implicações para a reabilitação após o transplante. A neuropatia periférica também é um indicador de risco aumentado de lesão dos pés e subsequentes úlceras do pé diabético.

Doenças mentais ou emocionais

Doenças mentais, incluindo neurose e depressão, são comuns na população de diabéticos insulino-dependentes. O diagnóstico e tratamento adequado dessas doenças antes de se obter um transplante de pâncreas pode aumentar significativamente a adesão médica.

Resultados

Avaliação das taxas de resultados dos enxertos de pâncreas tem sido dificultada pela falta de uniformidade nos critérios de falência dos enxertos. Alguns programas não relatam falha no enxerto se a produção de peptídeo C continuar, enquanto outros relatam falha no enxerto se o receptor não for mais independente da insulina. O Comitê de Transplante de Pâncreas OPTN/UNOS propôs as seguintes definições mais precisas para falha do enxerto de pâncreas, que estão atualmente pendentes de implementação :

• Remoção do pâncreas transplantado
• Novo registro para um transplante de pâncreas
• Registro para um transplante de ilhotas após receber um transplante de pâncreas
• Uso de insulina de ≥0.5 unidades/kg/dia durante 90 dias consecutivos
• Morte do receptor

O número de receptores vivos com um aloenxerto de pâncreas em funcionamento continuou a aumentar na última década e excedeu 18.000 em 2016. A mortalidade tem diminuído consistentemente entre todos os grupos de transplantes de pâncreas como resultado de regimes imunossupressores mais seguros e eficazes. A mortalidade de um ano por ATP diminuiu de 4,6% em 2012-2013 para 0,8% para transplantes realizados em 2014-2015. Para a SPK, as taxas de sobrevivência dos pacientes de 5 anos foram semelhantes em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 (90,5% e 91,5% respectivamente), apesar da idade mais avançada e da comorbidade associada à diabetes tipo 2. Isto é provavelmente devido à seleção de candidatos com diabetes tipo 2, cujo estado cardiovascular pode tolerar os altos riscos operatórios.

O maior risco de perda do enxerto é dentro do primeiro ano pós-transplante e em particular nos primeiros 3 meses, independentemente do tipo de transplante do pâncreas. A análise dos dados do Registro Internacional de Transplante de Pâncreas utilizou a independência da insulina como principal critério de sobrevivência do enxerto. As melhores taxas de sobrevivência dos enxertos de pâncreas para transplante SPK foram de 86% em um ano e 73% em 5 anos. Os resultados da SPK são superiores aos dos transplantes com PAK e PTA. Uma vantagem do transplante SPK é que a rejeição aguda pode ser detectada mais facilmente, pois a creatinina sérica pode ser usada como marcador.

Em transplante PAK, as taxas de sobrevivência dos enxertos de pâncreas de 1 ano e 5 anos são de 80% e 58%, respectivamente. Para a ATP, as taxas comparáveis são de 77% e 56%.

As taxas de rejeição aguda são semelhantes para SPK e PAK em cerca de 4% para cada um. A meia-vida estimada dos enxertos tem melhorado ao longo dos anos, com SPK durando cerca de 14 anos, PAK 7 anos e PTA 7 anos.