Omalizumab: A New Treatment for the Management of Asthma

Volumul VII, Numărul 1 | ianuarie/februarie 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Candidat

Return to Pharmacotherapy Update Index

Introducere

Astmul este o boală cronică cu trei componente diferite: bronhoconstricția, inflamația căilor respiratorii și remodelarea căilor respiratorii. Simptomele acute sunt cauzate, de obicei, de bronhospasme datorate hiperreactivității căilor respiratorii. Componentele cronice ale procesului inflamator includ celulele inflamatorii (de exemplu, bazofilele, celulele T, mastocitele, neutrofilele, eozinofilele, macrofagele și celulele epiteliale), degranularea mastocitelor, denudarea epiteliului și depunerile de colagen în membrana subbazei.1 Inflamația cronică are ca rezultat dispnee, respirație șuierătoare, tuse și opresiune toracică. Remodelarea căilor respiratorii este un nou mecanism implicat în fiziopatologia astmului. Anterior, se credea că simptomele și inflamația astmului erau reversibile. Cu toate acestea, căile respiratorii se adaptează și se repară ca răspuns la inflamație, ceea ce poate duce la fibroză. La unii pacienți astmatici, restricția fluxului de aer și modificările structurale observate la nivelul căilor respiratorii secundare inflamației cronice pot fi ireversibile. Acest lucru duce la obstrucția căilor respiratorii, similară cu cea observată în cazul bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC).

În astmul alergic, se formează anticorpi IgE împotriva aeroalergenilor comuni, cum ar fi pisicile, câinii, acarienii din praf și mucegaiul. Există două componente implicate în dezvoltarea astmului alergic. Una implică atopia, care este o predispoziție genetică la un răspuns IgE la aeroalergeni. A doua componentă este capacitatea de a dezvolta anticorpi IgE din cauza unui dezechilibru între citokinele T-helper 1 (Th-1) și T-helper 2 (Th-2). În inflamația alergică, citokinele Th-2, care sunt exprimate într-o măsură mai mare decât citokinele Th-1, produc interleukine (IL)-4, -5, -6, -6, -9 și -13, care pot media inflamația alergică.1,2 Atunci când astmaticii atopici intră în contact cu acești aeroalergeni comuni, IgE este eliberată și se leagă de bazofile și mastocite. Activarea bazofilelor și mastocitelor stimulează eliberarea de histamină, leucotriene, factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), interferon de tip II (IFN-γ), interleukine (IL)-1, -2, -3, -4 și -5 și factor de necroză tumorală (TNF-α). Eliberarea acestor mediatori determină contracția mușchilor netezi și bronhoconstricția.

Clasificarea actuală a severității astmului se bazează pe simptome și testele funcției pulmonare (vezi tabelul 1), în timp ce tratamentul actual al astmului se bazează pe severitate (vezi tabelul 2).2,3

Tabelul 1: Clasificarea severității astmului

Tabelul 2: Ghiduri de tratament pentru astm

Omalizumab

Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) în iunie 2003.

Indicații

Omalizumab este aprobat de FDA pentru utilizare în astmul moderat-persistent până la cel sever-persistent. Pacienții eligibili pentru terapie trebuie să aibă vârsta >12 ani, să aibă un test cutanat pozitiv la un aeroalergen peren (de exemplu, acarieni, pisici, câini și mucegai) și să fie simptomatici cu corticosteroizi inhalați. O utilizare neetichetată a omalizumabului este pentru tratamentul rinitei alergice și este, de asemenea, în curs de studiu pentru utilizare la pacienții cu alergii la arahide.

Farmacologie și farmacocinetică

Omalizumab este un anticorp monoclonal IgG care inhibă legarea IgE de suprafața bazofilelor și mastocitelor.4 Acest lucru elimină și dezactivează IgE liberă, circulantă și orice IgE care s-a detașat de receptorii de la suprafața celulară. Diminuarea și eliminarea IgE previne activarea bazofilelor și mastocitelor, prevenind astfel hiperreactivitatea alergică mediată în faza precoce și tardivă a astmului.5

Biodisponibilitatea omalizumabului este de 62% după administrarea subcutanată. Acesta atinge o concentrație maximă în termen de 7 până la 8 zile după administrarea subcutanată și are un timp de înjumătățire de aproximativ 26 de zile. Omalizumab este eliminat de către ficat prin sistemul reticuloendotelial.4

Studii clinice selectate

Omalizumab a fost studiat atât la pacienți pediatrici, cât și la adulți (vezi tabelele 3 și 4). Studiile se concentrează în principal pe reducerea exacerbărilor de astm, pe capacitatea de a diminua sau elimina corticosteroizii inhalatori și pe capacitatea de a crește calitatea vieții la pacienții astmatici.

În mai multe dintre studiile descrise, pacienții luau doar corticosteroizi inhalatori.6-8 Într-un studiu realizat de Milgrom și colaboratorii (1999), pacienților li s-a permis să utilizeze corticosteroizi inhalatori sau atât corticosteroizi inhalatori, cât și corticosteroizi pe cale orală.9 Cu toate acestea, nu a existat niciun studiu care să le permită pacienților să fie tratați cu ß2-agoniști inhalatori cu acțiune prelungită. Ghidurile actuale pentru astm recomandă ca pacienții cu astm moderat-persistent până la astm persistent sever să fie tratați la maximum cu corticosteroizi inhalatori, fie cu un ß2-agonist inhalat cu durată lungă de acțiune sau oral, fie cu teofilină. În plus, în cazul astmului persistent sever, pot fi adăugați corticosteroizi orali pe termen lung pentru a maximiza tratamentul.2 Astfel, niciunul dintre studii nu a maximizat pacienții cu standardele actuale de practică acceptate. Deoarece studiul realizat de Milgrom (1999) a inclus un tratament mai asemănător cu standardele, rezultatele sale pot fi mai aplicabile în practică.9

Tabelul 3. Trialuri clinice pediatrice selectate cu omalizumab6,7

AE=Eveniment advers
BDP=dipropionat de beclometazonă sau steroid inhalat echivalent
DBPC=double-blind, controlat cu placebo, n=numărul pacienților din grupul de studiu
OMZ=omalizumab
PAQLQ=Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire
QOL=calitatea vieții
RDBPC=eșantion randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo
SC=subcutanat

Tabel 4. Selecția studiilor clinice cu omalizumab la adulți

BDP=beclometazonă dipropionat sau steroid inhalat echivalent
DBPC=double-blind, controlat cu placebo
n=numărul de pacienți din grupul de studiu
OMZ=omalizumab
RDBPC=eșantion randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo
SC=subcutanat

Reacții adverse la medicamente

Câteva dintre cele mai frecvente reacții adverse la medicament ale omalizumab includ: reacții la locul injectării, infecții virale, infecții ale tractului respirator superior, sinuzită, cefalee și faringită. Alte reacții adverse la medicament sunt descrise în tabelul 5.10,11

Tabelul 5. Reacții adverse la medicament raportate la Omalizumab

Adaptat din: Lexi-Drugs® online. Monografia Omalizumab. Accesat la 14 august 2003.
Institutul de ambalaj al omalizumabului. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; iunie 2003.
Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Document de informare privind siguranța BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Interacțiuni medicamentoase

În prezent, nu sunt cunoscute interacțiuni medicamentoase cu omalizumab. În timpul investigării omalizumabului, nu au fost efectuate studii oficiale de interacțiune medicamentoasă. De asemenea, nu a fost investigată evaluarea utilizării concomitente a omalizumabului și a imunoterapiei cu alergeni. 4

Sarcina și alăptarea

Omalizumab este clasificat în categoria de risc pentru sarcină B.1. Un medicament din categoria B fie nu a demonstrat risc fetal în studiile de reproducere pe animale și nu are studii controlate la femeile gravide, fie studiile pe animale au arătat un efect advers, dar efectul advers în primul trimestru nu a fost confirmat în studii controlate la femei și nu există risc în trimestrele ulterioare. 12 Creșterea fetală și neonatală nu a fost afectată în studiile pe animale. Nu există studii-test controlate care să fi evaluat omalizumab la femeile gravide. Moleculele IgG vor traversa placenta, prin urmare, se recomandă ca omalizumab să nu fie utilizat în timpul sarcinii. Omalizumab trebuie utilizat numai dacă este imperios necesar pentru tratament și dacă beneficiul depășește riscul. Deoarece omalizumab este un anticorp IgG și există dovezi că IgG pot trece în laptele matern, este de așteptat ca omalizumab să fie prezent în laptele matern. Nu se cunoaște măsura în care omalizumab trece în laptele uman, prin urmare, nu se știe dacă sugarul va absorbi o cantitate de omalizumab care ar fi dăunătoare. Efectele adverse ale omalizumabului asupra sugarilor nu au fost determinate. Utilizarea omalizumabului la femeile care alăptează trebuie făcută cu prudență sau evitată dacă este posibil. 4

Parametrii de monitorizare

Este important să se obțină nivelurile inițiale ale IgE și testele funcției pulmonare, inclusiv fluxul de vârf și FEV1. Nivelurile IgE nu trebuie utilizate în timpul tratamentului pentru a monitoriza răspunsul unui pacient, deoarece omalizumab și IgE formează complexe care cresc nivelurile serice totale de IgE, iar testele disponibile raportează doar nivelurile totale.13 În timpul tratamentului, este important să se monitorizeze cât de des un pacient este simptomatic, împreună cu testele funcției pulmonare. Nivelurile IgE nu trebuie repetate decât după cel puțin un an de la întreruperea tratamentului cu omalizumab, deoarece nivelurile IgE totale rămân ridicate timp de un an de la întreruperea tratamentului. 10

Dosar și mod de administrare

Doza și frecvența tratamentului cu omalizumab se bazează pe greutatea corporală în kilograme (kg) și pe nivelul IgE totale serice (UI/mL) obținut înainte de inițierea tratamentului. Dacă apar fluctuații mari ale greutății, doza de omalizumab trebuie ajustată corespunzător. În general, doza medie este cuprinsă între 150 și 375 mg la fiecare 2 sau 4 săptămâni. Omalizumab se administrează prin injectare subcutanată, doza maximă pe loc de injectare fiind de 150 mg. Dacă este necesară o doză mai mare de 150 mg, aceasta poate fi divizată și administrată la mai multe puncte de injectare. Dacă este necesară o doză mai mare de 450 mg, doza poate fi împărțită în două și administrată la fiecare 2 săptămâni în loc de la fiecare 4 săptămâni. Recomandările de dozare specifice sunt prezentate în tabelul 6.10

Tabelul 6. Doze de omalizumab în miligrame administrate la fiecare 2 până la 4 săptămâni

q=fiecare
Adaptat din: Prospectul Omalizumab. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; iunie 2003

Cost

Prețul mediu cu ridicata (AWP) pentru un flacon de 150 mg de omalizumab este de 541 $. Pentru o dozare la fiecare 4 săptămâni, prețul va varia aproximativ între 541 $ și 1.000 $ (pentru 150 mg și, respectiv, 300 mg). Pentru un an de tratament cu aceste doze, costul va fi cuprins între 10.000 și 16.000 de dolari. Pentru doze la fiecare 2 săptămâni, prețul va fi cuprins între 800 și 1.400 de dolari (pentru 225 mg și, respectiv, 375 mg). Prețul total pentru o lună de tratament cu doze la fiecare două săptămâni este cuprins între 1.600 și 2.700 de dolari. Pentru un an de tratament cu aceste doze, costul va fi cuprins între 20.000 și 32.000 de dolari.14

Rezumat

Omalizumab este un nou agent indicat pentru tratamentul astmului alergic necontrolat, moderat-persistent până la sever-persistent. Studiile disponibile nu au evaluat eficacitatea omalizumabului la pacienții care au fost maximizați cu un tratament medicamentos adecvat în funcție de severitatea bolii. Este necesar să se efectueze studii la pacienții cu astm sever-persistent care sunt încă simptomatici cu corticosteroizi inhalatori în doze mari, un ß2-agonist cu durată lungă de acțiune, corticosteroizi orali pe termen lung și chiar tratamente suplimentare.

În populațiile de studiu evaluate, s-au înregistrat îmbunătățiri în ceea ce privește scăderea exacerbărilor, îmbunătățirea calității vieții și scăderea dozelor de corticosteroizi inhalatori și orali.6-9

În prezent, nu se știe unde se încadrează omalizumab în ghidurile de tratament pentru astm; cu toate acestea, nu este considerat un agent de primă linie în tratamentul astmului alergic. Ar trebui să fie rezervat ca agent de linia a doua sau a treia după corticosteroizi inhalați combinați și un agonist ß2 cu acțiune prelungită. Omalizumab este în prezent în curs de revizuire a formularului.

Return to Pharmacotherapy Update Index

1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention program. Expert panel report: guidelines for the diagnosis and management of asthma update on selected topics 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. National Asthma Education and Prevention Program. Raportul panelului de experți 2: Linii directoare pentru diagnosticul și managementul astmului. NIH 1997;97-4051: iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Astmul. În: A: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al, editori. Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach 5th ed. (Farmacoterapie: o abordare fiziopatologică). New York: McGraw-Hill; 2002. p. 475-510.
4. Papagina de prezentare a medicamentului OMALIZUMAB. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; iunie 2003.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Astmul: prevalență, patogeneză și perspective pentru terapii noi. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2):e36.
7. Lemanske RF, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab îmbunătățește calitatea vieții legate de astm la copiii cu astm alergic. Pediatrics 2002;110(5):e55.
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, anticorp monoclonal umanizat recombinant anti-IgE, pentru tratamentul astmului alergic sever. J Allerg Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
9. Milgrom H, Fick RB, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Tratamentul astmului alergic cu anticorpi monoclonali anti-IgE. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
10. Lexi-Drugs® online. Monografia Omalizumab. Accesat la 14 aug. 2003.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, editori. Un ghid de referință pentru medicamentele cu risc fetal și neonatal în sarcină și alăptare 6-a ed.. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. p. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalizumab: unde se încadrează în managementul actual al astmului? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Cardinal wholesaler, Inc. Accesat la 22 aug. 2003.

.