Populaatiomallinnuksen, jota kutsutaan yleisesti populaatio-PK/PD:ksi, käyttäminen farmakokineettisessä (PK) tai farmakokineettis-farmakodynaamisessa (PK/PD) analyysissä on olennainen väline lääkekehitysprosessissa, ja joissakin väestöryhmissä (kuten imeväisikäisten kohdalla) se on jopa välttämätön.
Mitä on Pop PK/PD?
Populaatiomallinnus tuottaa arvioita tyypillisistä lääkeainepitoisuuksista ja lääkevaikutuksista (PK- tai PK/PD-parametreista) tietyssä populaatiossa yksilöimällä populaatiossa esiintyviä vaihtelulähteitä (kovariaatteja) ja kvantifioimalla sitten kunkin kovariaatin vaikutus mallinnusjärjestelmän avulla.
Populaatio-PK- tai PK/PD-mallinnus käyttää tilastollista metodologiaa, epälineaarista sekatehosteiden mallinnusta (NONMEM), jotta voidaan:
- Tutkimaan PK:n tai PK/PD:n vaihtelua
- Tunnistamaan merkittävät farmakokineettiseen tai farmakodynamiikkaan vaikuttavat sisäiset ja/tai ulkoiset tekijät (kovariaatit) ja
- määrittelemään annos-pitoisuus-vaikutus-suhteita
- Populaatiomallintamisella voidaan arvioida tyypillisiä PK:n tai PK/PD:n tunnuslukuja tietylle väestölle, sen avulla tutkimuksen johtajat voivat ennustaa ja mallintaa, miten lääke saattaa olla vuorovaikutuksessa muiden tekijöiden kanssa ennen kliinisten tutkimusten aloittamista.
Miksi väestö-PK/PD on tarpeen?
Yksi merkittävä tapa, jolla PK- ja PK/PD-mallinnusta käytetään, on auttaa tarkentamaan oikeaa annostusta. Esimerkiksi tutkittavan demografiset, geneettiset, patofysiologiset ja terapeuttiset ominaisuudet, kuten ruumiinpaino, erittymis- ja aineenvaihduntatoiminnot sekä muiden hoitojen läsnäolo, voivat säännöllisesti muuttaa annos-pitoisuus-vaikutus-suhdetta.
Lääkkeillä, jotka eliminoituvat pääosin virtsan erittymisen kautta, vakaan tilan pitoisuudet ovat yleensä suuremmat tutkittavilla, joilla on munuaisten toimintahäiriö, verrattuna tutkittaviin, joilla on normaali munuaisten toiminta. Populaatioanalyysillä tunnistetaan ja kvantifioidaan tämä ero, arvioidaan, muuttaako tämä ero annos-pitoisuus-vaikutus-suhdetta, ja sen jälkeen määritetään, tarvitaanko annoksen mukauttamista – ja kaikki tämä ennen kliinisten tutkimusten aloittamista.
Huomautus: Pop-PK- tai PK/PD-analyysiin perustuva annosteluohjelma on sisällytettävä lääkkeen etikettiin.
Miten Pop-PK/PD-mallinnus toimii? (1)
Covancessa suoritamme vuosittain satoja PK-mallinnussimulaatioita; tässä on prosessi, jota yleensä noudatamme:
Milloin Pop PK-mallinnusta kannattaa käyttää?
Traditionaalinen PK-analyysi (jota joskus kutsutaan yksilölliseksi PK-analyysiksi) voi olla hyödyllinen silloin, kun sinulla ei ole paljon aikaa kattavamman populaatio-PK:n suorittamiseen; jos sinulla on kuitenkin aikaa ja pääsy suuriin tietomääriin, populaatio-PK:n suorittaminen antaa sinulle merkittäviä simulaatioita ja ennusteita, ja sen avulla voit ymmärtää, miten eri populaatioihin kuuluvat yksilöt saattavat reagoida eri tavoin lääkeaineeseesi.
Vertailu: Perinteiset vs. populaatio-PK-lähestymistavat
Keskeiset alueet:
Populaatio-PK/PD-mallinnus on erityisen tehokasta pediatrisessa kliinisessä farmakologiassa
Keskosille ja vastasyntyneille tarkoitettujen lääkkeiden teho ja turvallisuus ovat suurelta osin tuntemattomia ja kokemusperäisiä, ja niihin liittyy usein ali- ja yliannostusongelmia, mikä johtuu siitä, että tältä väestöryhmältä on vaikea saada näytekokoelmia. Populaatio-PK- tai PK/PD-mallinnusanalyysiä voidaan kuitenkin soveltaa harvalukuisiin ja epätasapainoisiin aineistoihin, jotka on saatu pediatrisesta väestöstä, jotta kullekin ainutlaatuiselle ikäryhmälle voidaan määrittää turvallinen ja tehokas annosteluohjelma. Populaatio-PK- tai PK/PD-mallinnusta suositellaan nykyään ensisijaiseksi analyysimenetelmäksi, jolla määritetään sopiva annos/annostusohjelma pediatrisen lääkekehityksen yhteydessä.