Głównym celem przeszczepienia trzustki jest złagodzenie cukrzycy insulinozależnej (typu 1 lub typu 2) i uzyskanie całkowitej niezależności od insuliny podawanej we wstrzyknięciach. Jednoczesne przeszczepienie trzustki i nerki (SPK) (patrz obrazek poniżej) jest podstawową opcją, jeśli pacjent ma również nefropatię cukrzycową i kwalifikuje się do wpisania na listę do przeszczepienia nerki. Pierwszy udany przeszczep trzustki u człowieka wraz z przeszczepem nerki został przeprowadzony na Uniwersytecie Minnesoty przez dr Williama Kelly’ego i dr Richarda Lilleheiata. W 2015 roku w Stanach Zjednoczonych wykonano 947 przeszczepów trzustki.

Kidney-pancreas allograft placement

An estimated 30.3 million people-9.4% of the total United States population-have diabetes mellitus. Jednak 1 na 4 dotkniętych nią dorosłych nie wie, że ma cukrzycę, a spośród 84,1 miliona dorosłych Amerykanów z prediabetes, tylko 11,6% jest świadomych swojego stanu. Nefropatia cukrzycowa jest główną przyczyną przewlekłej choroby nerek w USA, a każdego roku u ponad 50 000 osób rozwija się schyłkowa niewydolność nerek (ESRD), której główną przyczyną jest cukrzyca.

W tym artykule skupiono się przede wszystkim na przeszczepianiu trzustki. Pełne omówienie przeszczepiania nerek można znaleźć w części Przeszczepianie nerek u dzieci i Przeszczepianie nerek.

Formy przeszczepiania trzustki

Trzustka dawcy może być wykorzystana do endokrynologicznej terapii zastępczej w jeden z następujących sposobów:

1. Samo przeszczepienie trzustki (PTA): Wskazany u pacjentów z cukrzycą typu 1, u których występują częste epizody hipoglikemii z lub bez świadomości, upośledzona jakość życia lub inne problemy z tolerancją insulinoterapii. Pacjenci ci mają odpowiednią czynność nerek i przeszczepienie nerki nie jest u nich wskazane.

2. Przeszczep SPK: Narządy pochodzą od tego samego dawcy. Pierwotnie stosowano u pacjentów z cukrzycą typu 1, u których szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosi 2</sup> lub u których stosuje się leczenie nerkozastępcze.

3. trzustka po przeszczepieniu nerki (PAK): Przeszczepienie trzustki od zmarłego dawcy po uprzednim przeszczepieniu nerki; wskazania są podobne jak w przypadku PTA

4. Przeszczepienie komórek wysepek trzustkowych: Oferuje mniejszą zachorowalność, ale gorsze wyniki długoterminowe w porównaniu z przeszczepieniem narządu litego (trzustki).

Około 80% przeszczepień trzustki wykonuje się jako przeszczepienie SPK. Około 10% przeszczepów trzustki wykonywanych jest jako przeszczep PAK po wcześniejszym udanym przeszczepieniu nerki od żywego lub zmarłego dawcy. Pozostałe przypadki wykonywane są jako PTA. W 2015 roku w USA wykonano 80 PTA.

Przeszczepienie trzustki i wysepek można uznać za uzupełniające się opcje transplantacyjne, a poddanie się jednemu lub drugiemu nie wyklucza się wzajemnie. W analizie 40 przeszczepów trzustki (50% PTA, 27,5% SPK, 22,5% PAK) po niepowodzeniu przeszczepu komórek wyspowych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na przeżycie całkowite (97% w ciągu 1 roku i 83% w ciągu 5 lat).

Testy oceny transplantacji

W ocenie pacjenta do przeszczepienia SPK, ilościowe określenie dobowego zapotrzebowania na insulinę oraz stężenie peptydu C w surowicy na czczo są wykorzystywane do określenia rodzaju występującej cukrzycy, nasilenia insulinooporności oraz możliwych korzyści z przeszczepienia trzustki. Pacjent z dużą insulinoopornością będzie miał duże zapotrzebowanie na insulinę (>1-1,5 jednostki/kg) i duże stężenie peptydu C na czczo (>4 ng/mL). Pacjenci ci mogą pozostać insulinozależni pomimo przeszczepienia trzustki.

Choć wartości te muszą być rozpatrywane w ramach ogólnego obrazu klinicznego. Na przykład pacjent poddawany dializie otrzewnowej z użyciem dializatu zawierającego dekstrozę będzie miał większe zapotrzebowanie na insulinę, które zmniejszy się, gdy przeszczep nerki wyeliminuje potrzebę dializy. Peptyd C nie jest dokładnym markerem u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, ponieważ jego klirens u tych pacjentów jest różny. Ponadto, u pacjenta przyjmującego insulinę, poziom peptydu C będzie fałszywie niski, jeśli próbka zostanie pobrana, gdy pacjent ma hipoglikemię; dlatego wynik oznaczenia peptydu C musi być interpretowany w świetle równoczesnego pomiaru glukozy.

Należy zmierzyć poziom hemoglobiny A1C, aby ocenić ciężkość cukrzycy pacjenta.

Jeśli pacjent choruje na cukrzycę typu 1, należy rozważyć ocenę wyjściową markerów autoimmunologicznych, w tym przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego. Wzrost poziomu przeciwciał po przeszczepieniu trzustki sugerowałby możliwą dysfunkcję przeszczepu trzustki i hiperglikemię spowodowaną reakcją autoimmunologiczną w przeciwieństwie do odrzucenia.

Powikłania i przeciwwskazania

Liczba przeszczepów trzustki zmniejsza się co roku od 2004 roku, kiedy to wykonano ich około 1500; w 2016 roku wykonano 181 przeszczepów trzustki. Najczęstszym przeszczepem wielonarządowym jest przeszczep nerki-trzustki, w latach 1988-2017 wykonano ich prawie 23 000. W 2016 roku wykonano 795 przeszczepów SPK. Pacjenci z cukrzycą typu 2 stanowili 12,5% przeszczepów SPK.

United Network of Organ Sharing (UNOS) umieści na liście potencjalnego kandydata do przeszczepienia trzustki, jeśli pacjent spełnia jedno z następujących kryteriów kwalifikujących :

• Insulino-zależna z peptydem C równym 2 ng/mL lub mniejszym (pacjenci z cukrzycą typu 1)

• Insulino-zależna z peptydem C-peptydu większym niż 2 ng/mL i wskaźnikiem masy ciała 2</sup> (przypuszczalnie pacjenci z cukrzycą typu 2)

Klinicysta musi być świadomy obrazu klinicznego podczas interpretacji tych wartości, jak wspomniano powyżej.Stosowanie peptydu C jest kontrowersyjne.

Poniżej przedstawiono kryteria dotyczące określonego typu przeszczepu trzustki:

• PTA – Częste, ostre powikłania metaboliczne, w tym hipoglikemia lub kwasica ketonowa, niezdolność do tolerowania terapii insuliną egzogenną, i utrzymywanie się ostrych powikłań pomimo leczenia opartego na insulinie

• SPK – ESRD i kwalifikowalność do przeszczepu trzustki

• PAK -. Kwalifikowalność do przeszczepienia trzustki i wcześniejsze udane przeszczepienie nerki

Kwalifikujący się pacjenci będą również musieli przejść odpowiednią ocenę medyczną, w szczególności pod kątem stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby naczyń obwodowych. Będą musieli również wykazać się historią stosowania się do zaleceń lekarskich. Historyczna granica wieku dla przeszczepienia trzustki, którą niektóre ośrodki nadal stosują, wynosi 55 lat. Jednak liczba biorców przeszczepu trzustki starszych niż 55 lat systematycznie wzrasta. W 2016 roku 24,5% wszystkich biorców przeszczepu trzustki było starszych niż 50 lat (PTA: 38,3%, SPK: 22,7%, PAK: 25,7%). Przeżycie pacjentów jest porównywalne u młodszych i starszych biorców przeszczepu trzustki, ale u starszych biorców częściej występowały zdarzenia sercowo-naczyniowe.

Bezwzględne przeciwwskazania, jak poniżej, są podobne do tych dla innych przeszczepów narządów litych:

• Nadmierne ryzyko sercowo-naczyniowe
• Czynna choroba nowotworowa lub zakażenie, które musiałoby być leczone i usunięte przed przeszczepieniem
• Czynniki wysokiego ryzyka społecznego, takie jak nieprzyjmowanie leków, brak ubezpieczenia i zażywanie nielegalnych narkotyków

Przeciwwskazania względne obejmują następujące elementy:

• Wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m 2
• Zapotrzebowanie na insulinę >1.5 U/kg na dobę
• Choroba mózgowo-naczyniowa, aortalno-biodrowa, sercowo-naczyniowa lub naczyń obwodowych

Korzyści z przeszczepienia trzustki

Powikłania mikronaczyniowe cukrzycy są bezpośrednio związane ze stężeniem glukozy. Dlatego można oczekiwać, że normalizacja stężenia glukozy poprzez skuteczne przeszczepienie trzustki ustabilizuje lub odwróci powikłania mikronaczyniowe. Wynikające z tego korzyści z przeszczepienia trzustki i nerki omówiono poniżej.

Retinopatia cukrzycowa

Większość kandydatów do przeszczepienia trzustki chorowała na cukrzycę średnio przez 20-25 lat przed rozważeniem przeszczepienia i w konsekwencji wielu z nich przeszło operację laserową retinopatii. W większości badań było to powszechne stwierdzenie w okresie okołotransplantacyjnym. Nasilenie tych zmian okulistycznych może wykluczać wyraźny zbawienny wpływ przeszczepienia PTA lub SPK na retinopatię.

Badania sugerują jednak, że retinopatia może się poprawić 3 lata po SPK i że potrzeba dalszych operacji laserowych jest mniejsza po SPK niż po samym przeszczepieniu nerki (KTA). Uważa się, że przeszczepienie trzustki i utrzymanie stanu euglikemii co najmniej stabilizuje retinopatię cukrzycową. Konieczne są badania prospektywne w celu porównania tych dwóch grup, ponieważ w większości badań brakowało wystarczających grup kontrolnych.

Nefropatia cukrzycowa

Znacząca liczba kandydatów do przeszczepienia trzustki ma zaawansowaną chorobę nerek. Najczęstszym scenariuszem dla przeszczepu trzustki jest połączenie z przeszczepem nerki w leczeniu pacjentów z mocznicą cukrzycową. SPK pomógłby zapobiec szkodliwemu wpływowi cukrzycy na nowy przeszczep nerki.

Badania porównujące czynność nerek u biorców przeszczepu SPK w porównaniu z biorcami KTA z cukrzycą nie wykazały istotnych różnic we wczesnym okresie po transplantacji. Jednak nawrót nefropatii cukrzycowej obserwuje się już 2 lata po KTA u biorcy chorego na cukrzycę lub po niepowodzeniu przeszczepu trzustki po SPK, ale nigdy nie odnotowano go w przypadku funkcjonującego przeszczepu SPK. U pacjentów z przeszczepem trzustki wykazano opóźnioną progresję lub odwrócenie nefropatii cukrzycowej.

Neuropatia cukrzycowa

Neuropatia poprawia się zarówno po przeszczepieniu nerki, jak i trzustki, co sugeruje, że niewydolność nerek i cukrzyca przyczyniają się do neuropatii czuciowej powszechnie obserwowanej w momencie przeszczepienia. Rozwój neuropatii autonomicznych, takich jak gastropareza, trwa latami i może być trudny do określenia ilościowego. Jednak po 4 latach od SPK odnotowano obiektywną poprawę w zakresie neuropatii autonomicznej, która jest większa po SPK niż po KTA.

Retinopatia cukrzycowa

Retinopatia cukrzycowa jest powszechnym objawem u pacjentów z cukrzycą i ESRD. Można zaobserwować znaczną utratę wzroku/ślepotę. Ślepota nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do transplantacji, ponieważ wielu niewidomych pacjentów prowadzi bardzo niezależne życie.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Choroby układu sercowo-naczyniowego są najczęstszą przyczyną zgonów u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością nerek. W niewielu badaniach prospektywnych analizowano związek między ustaleniem normoglikemii u pacjentów z długotrwałą cukrzycą a zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. W jednym badaniu przekrojowym frakcja wyrzutowa lewej komory była wyższa, stosunek szczytowego wskaźnika napełniania do szczytowego wskaźnika wyrzutu był większy, a zależne od śródbłonka rozszerzenie tętnicy ramiennej było lepsze u biorców SPK w porównaniu z chorymi na cukrzycę typu 1, którzy otrzymywali KTA. Inne dowody wskazują, że przeszczepienie SPK zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych przy jednoczesnym zmniejszeniu ciśnienia tętniczego.

W innym badaniu zaobserwowano większe zmniejszenie masy lewej komory i większą normalizację dysfunkcji rozkurczowej u biorców SPK niż u osób, u których wykonano KTA. W niniejszym doniesieniu wykonano badanie echokardiograficzne w trybie 2-D i M-mode przed i 1 rok po transplantacji u biorców SPK i KTA. Duże, retrospektywne badanie sugeruje związek z mniejszą częstością występowania zawału serca, ostrego obrzęku płuc i nadciśnienia tętniczego u biorców SPK w porównaniu z KTA.

Choroba tętnic wieńcowych (CAD) jest najważniejszą chorobą współistniejącą u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nefropatią cukrzycową. Szacuje się, że pacjenci z cukrzycą i ESRD są obarczeni 50-krotnie większym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych niż populacja ogólna. Częstość występowania istotnej CAD (>50% zwężenia) u pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie z powodu ESRD szacuje się na 45-55%. Z powodu neuropatii cukrzycowej pacjenci mogą nie odczuwać dławicy piersiowej podczas epizodów niedokrwienia mięśnia sercowego.

Udar mózgu i przemijający atak niedokrwienny

Pacjenci z ESRD i cukrzycą mają zwiększoną częstość występowania udarów mózgu i przemijających ataków niedokrwiennych. Zgony związane z chorobą naczyń mózgowych u pacjentów z ESRD są około dwukrotnie częstsze u osób z cukrzycą niż u osób bez cukrzycy. Udary występują częściej i w młodszym wieku u pacjentów z cukrzycą niż u dobranych pod względem wieku i płci pacjentów bez cukrzycy.

Choroba naczyń obwodowych

Choroba naczyń obwodowych kończyn dolnych jest istotna u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z ESRD są narażeni na ryzyko amputacji kończyny dolnej. Problemy te zwykle zaczynają się od owrzodzenia stopy związanego z zaawansowaną neuropatią somatosensoryczną.

Autonomiczna neuropatia

Autonomiczna neuropatia jest powszechna i może objawiać się jako gastropatia, cystopatia i niedociśnienie ortostatyczne. Zakres cukrzycowej neuropatii autonomicznej jest często niedoceniany.

Upośledzone opróżnianie żołądka (gastropareza) jest ważnym zagadnieniem ze względu na istotne implikacje dla przebiegu po przeszczepie. Pacjenci z ciężką gastroparezą mogą mieć trudności z tolerowaniem doustnych leków immunosupresyjnych, które są niezbędne do zapobiegania odrzucaniu przeszczepionych narządów. U pacjentów po przeszczepieniu SPK często występują epizody niedoboru objętości z towarzyszącą azotemią. Choroba przewodu pokarmowego jest częstym wskazaniem do readmisji po przeszczepieniu trzustki.

Neurogenna dysfunkcja pęcherza moczowego jest ważnym czynnikiem u pacjentów poddawanych przeszczepieniu trzustki z drenażem pęcherza moczowego lub przeszczepieniu SPK. Niezdolność do odczuwania pełności pęcherza i opróżniania pęcherza predysponuje do wysokich resztek po oddaniu moczu i możliwości wystąpienia refluksu pęcherzowo-moczowodowego. Może to niekorzystnie wpływać na funkcję alloprzeszczepu nerki, zwiększać częstość występowania zakażeń pęcherza moczowego i odmiedniczkowego zapalenia nerek oraz predysponować do zapalenia trzustki po przeszczepie.

Połączenie hipotensji ortostatycznej i nadciśnienia w pozycji leżącej wynika z dysregulacji napięcia naczyniowego. Ma to wpływ na kontrolę ciśnienia tętniczego po transplantacji, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu trzustki z drenażem pęcherza moczowego, którzy są predysponowani do zubożenia objętościowego. Dlatego ważna jest dokładna ponowna ocena zapotrzebowania na leki przeciwnadciśnieniowe po transplantacji.

Neuropatie czuciowe i ruchowe

Stany te są częste u pacjentów z długotrwałą cukrzycą. Może to mieć wpływ na rehabilitację po przeszczepieniu. Neuropatia obwodowa jest również wskaźnikiem zwiększonego ryzyka urazów stóp i późniejszych owrzodzeń stopy cukrzycowej.

Choroby psychiczne lub emocjonalne

Choroby psychiczne, w tym nerwica i depresja, są częste w populacji chorych na cukrzycę insulinozależną. Rozpoznanie i odpowiednie leczenie tych chorób przed uzyskaniem przeszczepu trzustki może znacznie poprawić zgodność z zaleceniami medycznymi.

Wyniki

Ocena wskaźników wyników przeszczepu trzustki jest utrudniona z powodu braku jednolitości kryteriów niepowodzenia przeszczepu. Niektóre programy nie zgłaszają niepowodzenia przeszczepu, jeśli nadal wytwarzany jest peptyd C, podczas gdy inne zgłaszają niepowodzenie przeszczepu, jeśli biorca nie jest już niezależny od insuliny. Przeszczepiania Trzustki OPTN/UNOS zaproponował następujące, bardziej precyzyjne definicje niewydolności przeszczepu trzustki, które obecnie oczekują na wdrożenie:

• Usunięcie przeszczepionej trzustki
• Ponowna rejestracja do przeszczepu trzustki
• Rejestracja do przeszczepu wysepki po otrzymaniu przeszczepu trzustki
• Stosowanie insuliny ≥0.5 jednostek/kg/dobę przez kolejne 90 dni
• Zgon biorcy

Liczba żyjących biorców z funkcjonującym alloprzeszczepem trzustki stale rosła w ciągu ostatniej dekady i w 2016 roku przekroczyła 18 000. Śmiertelność zmniejszyła się konsekwentnie wśród wszystkich grup przeszczepów trzustki w wyniku bezpieczniejszych i bardziej skutecznych schematów immunosupresyjnych. Śmiertelność jednoroczna dla PTA spadła z 4,6% w latach 2012-2013 do 0,8% dla przeszczepów wykonanych w latach 2014-2015. W przypadku SPK wskaźniki 5-letniego przeżycia pacjentów były zbliżone u chorych z cukrzycą typu 1 i typu 2 (odpowiednio 90,5% i 91,5%), pomimo starszego wieku i chorób współistniejących związanych z cukrzycą typu 2. Jest to prawdopodobnie spowodowane doborem kandydatów z cukrzycą typu 2, których stan układu sercowo-naczyniowego może tolerować wysokie ryzyko operacyjne.

Największe ryzyko utraty przeszczepu występuje w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu, a w szczególności w ciągu pierwszych 3 miesięcy, niezależnie od rodzaju przeszczepu trzustki. W analizach danych International Pancreas Transplant Registry jako główne kryterium przeżycia przeszczepu przyjęto niezależność od insuliny. Najlepsze wskaźniki przeżycia przeszczepu trzustki po SPK wyniosły 86% w ciągu jednego roku i 73% w ciągu 5 lat. Wyniki przeszczepienia SPK są lepsze niż w przypadku przeszczepienia PAK i PTA. Zaletą transplantacji SPK jest łatwiejsze wykrywanie ostrego odrzucania, ponieważ kreatynina w surowicy może być używana jako marker.

W transplantacji PAK 1-roczne i 5-letnie wskaźniki przeżycia przeszczepu trzustki wynoszą odpowiednio 80% i 58%. W przypadku PTA porównywalne wskaźniki wynoszą 77% i 56%.

Częstość ostrego odrzucania jest podobna dla SPK i PAK i wynosi około 4% dla każdego z nich. Szacowany okres półtrwania przeszczepów uległ poprawie na przestrzeni lat, z SPK trwającym około 14 lat, PAK 7 lat, a PTA 7 lat.