Palladia Indikationer

PALLADIA tabletter er indiceret til behandling af Patnaik grad II eller III, recidiverende, kutane mastcelletumorer med eller uden regional lymfeknudeinvolvering hos hunde.

Dosering og administrationGiv altid et informationsblad til kunden sammen med recepten. Administrer en initial dosis på 3,25 mg/kg (1,48 mg/lb) kropsvægt, oralt hver anden dag (se tabel 1). Dosisreduktioner på 0,5 mg/kg (til en minimumsdosis på 2,2 mg/kg (1,0 mg/lb) hver anden dag) og dosisafbrydelser (ophør med PALLADIA i op til to uger) kan om nødvendigt anvendes til håndtering af bivirkninger (se tabel 2 samt Advarsler og forsigtighedsregler). Juster dosis på baggrund af ca. ugentlige veterinærvurderinger i de første 6 uger og derefter ca. hver 6. uge. PALLADIA kan administreres med eller uden foder. Tabletterne må ikke deles.

Tabel 1. 3.Dosisdiagram for 25 mg/kg

Tabel 2: Dosisændring baseret på observeret toksicitet

Kontraindikationer

Det må ikke anvendes til hunde, der anvendes til avl, eller til drægtige eller diegivende tæver (se Klinisk farmakologi).

Advarsler

PALLADIA kan forårsage vaskulær dysfunktion, som kan føre til ødemer og tromboembolisme, herunder pulmonal tromboembolisme. Afbryd lægemidlet, indtil de kliniske tegn og den kliniske patologi er normaliseret. For at sikre vaskulær homøostase skal man vente mindst 3 dage efter ophør med lægemidlet, før man udfører kirurgi (se Bivirkninger).

Seriøse og undertiden dødelige gastrointestinale komplikationer, herunder gastrointestinal perforation, er sjældent forekommet hos hunde, der er behandlet med PALLADIA (se Bivirkninger). Hvis der er mistanke om gastrointestinal ulceration, skal lægemiddeladministrationen stoppes og behandles på passende vis.

Varsel for mennesker:

IKKE TIL ANVENDELSE I MENNESKER. HOLD DENNE OG AL MEDICIN UDEN FOR BØRNS RÆKKEVIDDE. Børn bør ikke komme i kontakt med PALLADIA. Hold børn væk fra afføring, urin eller opkast fra behandlede hunde. For at undgå eksponering for lægemiddel skal man vaske hænder med vand og sæbe efter administration af PALLADIA og bære beskyttelseshandsker for at undgå direkte kontakt med afføring, urin, opkast og knækkede eller fugtige PALLADIA-tabletter. Læg alt affaldsmateriale i en plastikpose og forsegl den inden almindelig bortskaffelse. Hvis øjnene ved et uheld bliver udsat for lægemidlet, skal øjnene straks skylles med vand. I tilfælde af utilsigtet indtagelse af en person, søg straks lægehjælp, vis indlægssedlen eller etiketten til lægen. Gastrointestinale ubehag såsom opkastning eller diarré kan forekomme, hvis dette lægemiddel indtages ved et uheld.

Graviditet, kvinder, der kan blive gravide, eller ammende mødre skal være særligt opmærksomme på disse forholdsregler ved håndtering. (Se håndteringsanvisninger ovenfor.) PALLADIA forhindrer, ligesom andre lægemidler i sin klasse, dannelsen af nye blodkar i tumorer. På samme måde kan PALLADIA påvirke blodkardannelsen i fosteret under udvikling og kan skade et ufødt barn (forårsage fødselsdefekter). For gravide kvinder kan utilsigtet indtagelse af PALLADIA have negative virkninger på graviditeten.

Forholdsregler

Underbryd midlertidigt brugen af PALLADIA, hvis anæmi, azotæmi, hypoalbuminæmi og hyperfosfatæmi optræder samtidig. Genoptag behandlingen med en dosisreduktion på 0,5 mg/kg efter 1 til 2 uger, når værdierne er forbedret, og albumin er >2,5 g/dL. Midlertidige behandlingsafbrydelser kan være nødvendige, hvis en af disse optræder alene: hæmatokrit <26 %, kreatinin ≥2,0 mg/dL eller albumin <1,5 g/dL. Genoptag derefter behandlingen med en dosisreduktion på 0,5 mg/kg, når hæmatokriten er >30 %, kreatinin er <2,0 mg/dL, og albumin er >2,5 g/dL.

Underbryd midlertidigt brugen af PALLADIA, hvis neutrofiltallet er ≤1000/µL. Genoptag behandlingen efter 1 til 2 uger med en dosisreduktion på 0,5 mg/kg, når neutrofiltallet er vendt tilbage til >1000/µL. Yderligere dosisreduktioner kan være nødvendige, hvis alvorlig neutropeni gentager sig.

Anstedeværelsen af systemisk mastcelletumor før behandlingen kan prædisponere en hund for klinisk signifikant mastcelledegranulering med mulige alvorlige systemiske bivirkninger, når den behandles med PALLADIA. Man bør forsøge at udelukke systemisk mastocytose før behandling med PALLADIA påbegyndes.

PALLADIA har været forbundet med alvorlig diarré eller GI-blødning, som kræver hurtig behandling. Dosisafbrydelser og dosisreduktioner kan være nødvendige afhængigt af sværhedsgraden af de kliniske tegn. (Se tabel 2 i Dosering og administration.)

Brug ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler med forsigtighed sammen med PALLADIA på grund af en øget risiko for gastrointestinal ulceration eller perforation.

PALLADIA metaboliseres i leveren. Samtidig indgift af PALLADIA med stærke hæmmere af CYP3A4-familien kan øge PALLADIA-koncentrationerne. Effekten af sideløbende medicin, der kan hæmme metabolismen af PALLADIA, er ikke blevet evalueret. Lægemiddelkompatibilitet bør overvåges hos patienter, der har behov for samtidig medicinering.

Den sikre anvendelse af PALLADIA er ikke blevet evalueret hos hunde under 24 måneder eller med en vægt på under 5 kg.

Bivirkninger

En amerikansk klinisk feltundersøgelse bestående af en 6 ugers maskeret fase, efterfulgt af en åben fase, evaluerede sikkerheden og effektiviteten af PALLADIA hos 151 kundeejede hunde, der havde Patnaik grad II eller III, tilbagevendende, kutane mastcelletumorer med eller uden regional lymfeknudeinvolvering. De mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret i den maskerede fase, er opsummeret i tabel 3; de bivirkninger, der blev rapporteret i hele undersøgelsen (maskeret fase kombineret med den åbne fase), er opsummeret i tabel 4.

Tabel 3. Oversigt over de mest almindelige bivirkninger i den maskerede fasea

a Den gennemsnitlige studietid i den maskerede fase var 37,0 dage for de PALLADIA-behandlede hunde (median, 42.0 dage) og 27,6 dage for placebobehandlede hunde (median, 21,0 dage); der blev ikke foretaget justeringer i de statistiske sammenligninger for denne forskel.

b Investigatorerne tildelte alvorlighedsgraden 1, 2, 3 eller 4 (1 – mindst alvorlig; 4 – mest alvorlig).

c Gradering af laboratorieafvigelser var baseret på National Cancer Institute’s Common Toxicity Criteria-retningslinje tilpasset til hunde (1 – mindst alvorlig; 4 – mest alvorlig).

Tabel 4. Oversigt over de mest almindelige bivirkninger i løbet af undersøgelsen (maskeret fase kombineret med den åbne-label-fase)a

a Varigheden af behandlingen med PALLADIA varierede fra 2 til 812 dage (gennemsnit, 144 dage; median, 68 dage). Alle hunde fik mindst 1 dosis PALLADIA.

b Investigatorerne tildelte alvorlighedsgrad på 1, 2, 3 eller 4 (1 – mindst alvorlig; 4 – mest alvorlig).

c Gradering af laboratorieafvigelser var baseret på National Cancer Institute’s Common Toxicity Criteria-retningslinje tilpasset til hunde (1 – mindst alvorlig; 4 – mest alvorlig).

Andre bivirkninger blev rapporteret, men forekom hos < 5 % af hundene. Enhver enkelt hund kan have haft flere bivirkninger.

Der var 5 dødsfald i løbet af denne undersøgelse, som muligvis var lægemiddelrelaterede. Patologiske fund viste generelt tegn på vaskulær dysfunktion, herunder pulmonal tromboemboli (postoperativ); multiorgansvigt i forbindelse med vaskulitis og trombose; vaskulær trombose med dissemineret intravaskulær koagulopati (DIC) og pankreatitis; og vaskulitis med DIC. En hund døde som følge af maveperforation; varigheden af behandlingen med PALLADIA var 221 dage, og der var ingen tegn på mastcelletumor ved nekropsi. Disse dødsfald opstod i tilstedeværelse eller fravær af grov sygdom; behandlingsvarigheden varierede fra 18 til 221 dage.

Sammenhængen mellem de følgende dødsfald og lægemidlet er ukendt. En hund, der først blev behandlet i 3 uger med placebo, døde af ukendt årsag 7 dage efter påbegyndelse af PALLADIA-behandling. En anden hund døde af ukendt årsag 92 dage efter påbegyndelse af PALLADIA-behandling. Der blev ikke foretaget nekropsi på nogen af hundene.

27 hunde udviklede en eller anden form for gastrointestinal blødning, hvoraf 2,8 % af hundene havde alvorlige blødninger. En hund udviklede mavesår, som muligvis var lægemiddelrelateret. Tre hunde døde af gastrisk (1 hund) eller duodenal (2 hunde) perforation i løbet af undersøgelsen. En hund med en duodenal perforation fik kun 1 dosis af forsøgslægemidlet og blev derfor ikke betragtet som lægemiddelrelateret.

Syv hunde udviklede nasal depigmentering inden for de første par uger af behandlingen. Elleve hunde udviklede pelsfarve- eller hudændringer i løbet af undersøgelsen. To af disse hunde havde fuldstændige pelsfarveændringer fra fawn til hvid og fra dyb rød til blond. Syv hunde fik alopeci.

Der er en lægemiddelrelateret effekt på kropsvægten: 20,0 % af hundene havde >13 % vægttab i den maskerede plus åbne fase, som kunne tilskrives lægemidlet. Heraf havde 5 hunde >25% vægttab.

Tre hunde havde anfaldslignende aktivitet, mens de fik forsøgslægemiddel. Det kan ikke afgøres, om disse var lægemiddelrelaterede.

To hunde udviklede epistaxis, som ikke var forbundet med trombocytopeni. En anden hund udviklede epistaxis med samtidig dissemineret intravaskulær koagulopati.

For at få en kopi af sikkerhedsdatabladet (SDS) eller for at rapportere bivirkninger ring til Zoetis på 1-888-963-8471.

Information til hundeejere:

Giv altid klientinformationsbladet med recepten og gennemgå det med ejerne. Ejerne skal informeres om mulige bivirkninger og om, hvornår de skal stoppe med medicinen og ringe til dyrlægen. Ejerne bør informeres om håndteringsvejledningen.

Klinisk farmakologi

Virkningsmekanisme: Toceranibphosphat er et lille molekyle, der har både direkte antitumor- og antiangiogen aktivitet. I ikke-kliniske farmakologiske undersøgelser hæmmede toceranib selektivt tyrosinkinaseaktiviteten af flere medlemmer af den delte kinase-receptortyrosinkinase (RTK)-familie, hvoraf nogle er impliceret i tumorvækst, patologisk angiogenese og metastatisk progression af kræft. Toceranib hæmmede aktiviteten af Flk-1/KDR-tyrosinkinase (receptor for vaskulær endothelial vækstfaktor, VEGFR2), receptor for platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) og stamcellefaktorreceptor (Kit) i både biokemiske og cellulære assays. Toceranib har vist sig at udøve en antiproliferativ virkning på endothelceller in vitro. Toceranib-behandling kan fremkalde cellecyklusstop og efterfølgende apoptose i tumorcellelinjer, der udtrykker aktiverende mutationer i splitkinase-RTK’en ckit. Vækst af mastcelletumorer hos hunde er ofte drevet af aktiverende mutationer i c-kit.1,2

Andre forbindelser i antiangiogenese-klassen af antineoplastiske midler er kendt for at øge embryoletaliteten og fosteranomaliteter. Da angiogenese er en kritisk komponent i den embryonale og føtale udvikling, må hæmning af angiogenese efter indgift af PALLADIA forventes at resultere i negative virkninger på graviditeten hos tæven.

Farmakokinetik

Efter intravenøs administration er farmakokinetikken for toceranib karakteriseret ved et meget stort fordelingsvolumen (>20 L/kg, hvilket indikerer fordeling i væv), en terminal eliminationshalveringstid på ca. 16 timer og en clearance på >1 L/time/kg. Med et regime på 3,25 mg fri baseækvivalent (fbe)/kg doser toceranib administreret som tablet oralt hver anden dag i 2 uger (7 doser), er de farmakokinetiske parametre for toceranib i plasma hos raske Beagle-hunde (mellem 7,2 – 12,5 kg) vist i nedenstående tabel.

Tabel 5: Farmakokinetiske parametre

a Dosisnormaliseret værdi (justeret til 3.25 mg/kg dosis)

b Cmin er koncentrationen 48 timer efter dosis, hvilket svarer til dosisintervallet.

Oral biotilgængelighed af toceranib er 77 %. PALLADIA er i høj grad proteinbundet med 91 % til 93 %.

Det skal bemærkes, at på trods af homogeniteten af de forsøgspersoner, der indgik i denne undersøgelse, blev der observeret stor variabilitet mellem forsøgspersonerne. Uanset administrationsvej er der observeret lineær farmakokinetik ved doser på op til 5 mg/kg to gange dagligt. Ved hjælp af et in vitro hepatocyt- og levermikrosom-testsystem viste det sig, at Z-isomeren blev metaboliseret til N-oxidderivatet af toceranib hos hunde, mennesker, katte og rotter. Selv om der blev observeret en lille kønsforskel i in vitro-undersøgelsen (81 % konvertering hos hanhunde, 56 % konvertering hos hunhunde), blev der ikke observeret nogen forskelle i toceranibs farmakokinetik in vivo. Virkningerne af nedsat nyrefunktion, nedsat leverfunktion eller race på farmakokinetikken af toceranib er ikke blevet undersøgt.

Effektivitet

Effektiviteten og sikkerheden af PALLADIA orale tabletter til behandling af mastcelletumorer blev evalueret i et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltmaskeret, multicenter klinisk feltstudie. Formålet med dette studie var at evaluere effektiviteten og sikkerheden af PALLADIA til behandling af mastcelletumorer hos hunde, der havde tilbagevendende målbar sygdom efter operation, og at evaluere objektivt respons (komplet eller delvist respons). PALLADIA-behandling blev sammenlignet med placebobehandling ved hjælp af responsrater ved afslutningen af den 6 ugers maskerede fase. Responsraten blev bestemt ved hjælp af National Cancer Institute’s Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Guideline3 , som blev modificeret specifikt til evaluering af mastcelletumorer hos hunde.

Et hundrede og 53 hunde blev tilfældigt tildelt behandling med enten 3,25 mg/kg PALLADIA (n = 88) eller placebo (n = 65) oralt, hver anden dag i 6 uger, eller indtil sygdomsprogression eller tilbagetrækning fra undersøgelsen af anden årsag. Behandlingen blev afmaskeret på tidspunktet for sygdomsprogression: hunde, der fik placebo, blev derefter tilbudt crossover til open-label PALLADIA; hunde, der fik PALLADIA, blev udgået af undersøgelsen. Hundene skulle have Patnaik grad II eller III, tilbagevendende, kutane mastcelletumorer med eller uden regional lymfeknudeinvolvering. Mindst 1 tumor skulle være mindst 20 mm i diameter. Der måtte højst være 1 afsluttet stråleprotokol og højst 1 forudgående systemisk kemoterapi. Hunde med tegn på systemisk mastcelletumor blev udelukket. Behandling med systemiske kortikosteroider under undersøgelsen eller inden for 14 dage før undersøgelsens begyndelse var ikke tilladt. Hvis det var nødvendigt for at håndtere bivirkninger, blev der ordineret dosisafbrydelser (ophør med PALLADIA i op til 2 uger) og/eller dosis blev reduceret til så lavt som 2,2 mg/kg.

Effektivitetsanalysen viste en statistisk signifikant fordel for PALLADIA i forhold til placebo i det primære effektmål om objektivt respons ved afslutningen af den seks uger lange maskerede fase. Objektivt respons er komplet respons + delvist respons. Delvist respons er ≥ 30 % fald i summen af den længste diameter af mållæsioner, idet der som reference tages udgangspunkt i summen ved baseline, ikke-progression af ikke-mållæsioner og fremkomst af ingen nye læsioner.

Mastcelletumor – primære effektmålsresultater

* Forskellen i objektiv responsrate mellem grupperne var ikke signifikant forbundet med tumorbyrde (tilstedeværelse vs. fravær af regional lymfeknudeinvolvering) eller tumorgrad (P > 0,05).

I løbet af undersøgelsen blev PALLADIA administreret samtidig med andre lægemidler såsom antimikrobielle lægemidler, H-2-receptorblokkere, antihistaminer, antiemetika, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, lokalt virkende antiulcermedicin, opiater til ændring af den gastrointestinale motilitet, opioider, vacciner, anthelmintika, antiparasitika og topiske/oftalmiske/otikale kortikosteroidpræparater. Kun i den åbne fase fik 5 hunde et kortvarigt forløb med korttidsvirkende kortikosteroider.

Dyresikkerhed:

I den målrettede dyresikkerhedsundersøgelse, der præsenteres nedenfor, blev det påvist, at PALLADIA har en snæver sikkerhedsmargin; hunde, der behandles med PALLADIA, bør overvåges for bivirkninger, som kan indikere, at en dosisjustering er nødvendig. To hunde i 6 mg/kg-gruppen blev aflivet på grund af kliniske toksiciteter på henholdsvis dag 23 og 27 i undersøgelsen.

Toceranib blev administreret oralt til 20 voksne Beagle-hunde af hankøn og 20 hunhunde (ca. 2 år gamle) i doser på 0 mg/kg (placebo, 12 hunde), 2 mg/kg (0,5X, 8 hunde), 4 mg/kg (1X, 12 hunde) eller 6 mg/kg (1,5X, 8 hunde) en gang hver anden dag i 13 på hinanden følgende uger uden dosisafbrydelse. Toceranib forårsagede vægttab, nedsat foderforbrug, pancreas-, gonade-, binyrebark-, muskel- og hæmatopoietiske ændringer.

Foderforbruget blev nedsat i 6 mg/kg-gruppen sammenlignet med placebo, med den største forskel i middelværdierne på dag 35. Fald i kropsvægt i 4 mg/kg-gruppen blev set på dag 31 og i 6 mg/kg-gruppen på dag 15 sammenlignet med placebo og fortsatte gennem hele undersøgelsen. Dosisrelateret halthed, der næsten udelukkende blev observeret i bagbenene, og smerter i benene var større i alle behandlingsgrupper sammenlignet med placebo, med den højeste forekomst i 6 mg/kg-gruppen. Stivhed og svaghed blev næsten udelukkende konstateret i 6 mg/kg-gruppen. Der blev observeret rødme af mundslimhinden i alle behandlingsgrupper. En hund i 4 mg/kg-gruppen havde orale ulcerationer og en hund i 6 mg/kg-gruppen havde hudulcerationer, begge med bakterielle infektioner til stede. Diarré eller blød afføring blev set i alle fire grupper.

Hæmatologiske analyser viste fald i hæmatokrit, hæmoglobin og erytrocyttal samt et fald i reticulocyttallet i 4 og 6 mg/kg-grupperne, som havde tendens til at komme sig tilstrækkeligt til at begrænse yderligere fald i erytrocyttallet. Antallet af hvide blodlegemer var signifikant lavere i hele undersøgelsen i alle behandlede grupper sammenlignet med placebo, primært på grund af et fald i neutrofile blodlegemer. Lymfocytterne faldt i mindre grad, især ved den lave dosis. Eosinofile og basofile viste markante, vedvarende fald. Monocytter blev ikke påvirket.

Tallet af blodplader steg en smule i 4 og 6 mg/kg-grupperne. Der blev observeret stigninger i fibrinogen i 4 og 6 mg/kg-gruppen.

Der blev observeret stigninger i aspartataminotransferase, kreatinkinase og serumphosphorkoncentrationer i 4 og 6 mg/kg-gruppen. Der blev set stigninger i alkalisk fosfatase i 6 mg/kg-gruppen. Der blev set en stigning i amylase hos en hund i hver af behandlingsgrupperne. Der blev set en stigning i kalium i serum hos en hund i 6 mg/kg-gruppen. Der blev observeret stigninger i laktatdehydrogenase og globuliner i 6 mg/kg-gruppen.

Behandlingsrelaterede mikroskopiske ændringer omfattede let til markant reduktion i cellulariteten af sternal og femoral knoglemarv. Der var en tilsvarende mild extramedullær hæmatopoiese, hovedsagelig erythropoiese, i milten. I pancreas forekom dosisrelateret let til moderat acinar degranulering, karakteriseret ved diffust tab af zymogengranulat. I binyrerne opstod der minimal kortikal overbelastning/blødning ved alle doser med en antydet dosisrelation. Binyrebarkhindevakuolisering blev bemærket med lav frekvens i alle grupper. Der blev konstateret dosisrelaterede ændringer i reproduktionsorganerne hos begge køn. Hanner udviste en dosisrelateret udtynding af kønsceller, tubulær vacuolation og reduktioner i antallet af modne spermatozoer. Hos hunner viste æggestokkene en reduceret forekomst af modne/regresserende corpora lutea og en øget forekomst af små follikler.

To hunde (en han, en hun) i 6 mg/kg-gruppen blev aflivet på grund af behandlingsrelaterede kliniske toksiciteter på henholdsvis dag 23 og 27 i undersøgelsen. Begyndelsen af det terminale syndrom blev set som markant nedsat foderindtagelse og melena. I løbet af de følgende 9 dage udviklede den nedsatte foderoptagelse sig til næsten fuldstændig anoreksi, og der opstod hæmatochezia. Der blev observeret vægttab, sløvhed, halthed og svaghed i baglårene. De følgende klinisk-patologiske resultater stemmer overens med de ændringer, der blev set hos de andre hunde i 6 mg/kg-gruppen, samt ændringer, der skyldes hundenes svækkede tilstand lige før aflivning. Begge hunde havde stigninger i total protein, globuliner, fosfor, kolesterol, triglycerider og fibrinogen. Den ene hund havde pancytopeni, nedsat hæmatokrit, hæmoglobin, reticulocytter, albumin og PT samt øgede bånd. Der var også hæmaturi. Den anden hund havde også nedsatte lymfocytter, eosinofile, klorid og natrium og stigninger i RBC, hæmatokrit, hæmoglobin, trombocytter, ALP, amylase, kreatinin, BUN, magnesium, kalium og total bilirubin. Koagulationsprofilen viste en nedsat PT og en øget PTT hos begge hunde. Disse hunde viste lymfoid depletering i lymfeknuder, thymus og tarm-associeret lymfatisk væv og milde til markante gastrointestinale læsioner ud over de mikroskopiske fund beskrevet hos dyr, der overlevede til undersøgelsens afslutning. Disse to hunde havde også læsioner i mave-tarmkanalen, nyrerne, bugspytkirtlen, hypofysen og binyrerne.

Lagringsbetingelser: Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20° til 25° C (68° til 77° F).

Sådan leveresPALLADIA tabletter indeholder 10 mg, 15 mg eller 50 mg toceranib som toceranibphosphat pr. tablet. Tabletterne er pakket i flasker med 30 antal tabletter.

1 London CA, Hannah AL, Zadovoskaya R, et al. Fase I dosiseskalerende undersøgelse af SU11654, en småmolekylær receptor tyrosinkinasehæmmer, i hunde med spontane maligniteter. Clinical Cancer Research 9(7):2755-2768; 2003

2 Pryer NK, Lee LB, Zadovoskaya R, et al. Proof of Target for SU11654: Inhibition of KIT phosphorylation in Canine Mast Cell Tumors (bevis for mål for SU11654: hæmning af KIT-fosforylering i mastcelletumorer hos hunde). Clinical Cancer Research 9(15):5729-5734; 2003

3 http://ctep.cancer.gov/protcolDevelopment/

NADA #141-295, Godkendt af FDA

Fremstillet af: Pfizer Inc, Ascoli, Italien

Distribueret af: Pfizer Inc, Ascoli, Italien

Distribueret af: Zoetis Inc, Kalamazoo, MI 49007

Revideret: August 2015