Palladia Indikationen

PALLADIA Tabletten sind indiziert für die Behandlung von Patnaik Grad II oder III, rezidivierenden, kutanen Mastzelltumoren mit oder ohne regionalem Lymphknotenbefall bei Hunden.

Dosierung und Verabreichung

Stets das Kundeninformationsblatt zusammen mit dem Rezept aushändigen. Verabreichen Sie eine Anfangsdosis von 3,25 mg/kg (1,48 mg/lb) Körpergewicht, oral jeden zweiten Tag (siehe Tabelle 1). Dosisreduzierungen um 0,5 mg/kg (auf eine Mindestdosis von 2,2 mg/kg (1,0 mg/lb) jeden zweiten Tag) und Dosisunterbrechungen (Absetzen von PALLADIA für bis zu zwei Wochen) können bei Bedarf eingesetzt werden, um unerwünschte Reaktionen zu kontrollieren (siehe Tabelle 2 sowie Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen). Die Dosis wird in den ersten 6 Wochen und danach etwa alle 6 Wochen auf der Grundlage von etwa wöchentlichen tierärztlichen Beurteilungen angepasst. PALLADIA kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Die Tabletten dürfen nicht geteilt werden.

Tabelle 1. 3.25 mg/kg Dosierungstabelle

Tabelle 2: Dosisanpassung aufgrund der beobachteten Toxizität

Kontraindikationen

Nicht bei Zuchthunden oder trächtigen oder laktierenden Hündinnen anwenden (siehe Klinische Pharmakologie).

Warnhinweise

PALLADIA kann vaskuläre Dysfunktionen verursachen, die zu Ödemen und Thromboembolien, einschließlich pulmonaler Thromboembolien, führen können. Das Arzneimittel ist abzusetzen, bis sich die klinischen Symptome und die klinische Pathologie normalisiert haben. Um die Homöostase des Gefäßsystems zu gewährleisten, sollte nach dem Absetzen des Arzneimittels mindestens 3 Tage gewartet werden, bevor ein chirurgischer Eingriff vorgenommen wird (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).

Schwere und manchmal tödliche gastrointestinale Komplikationen, einschließlich Magen-Darm-Perforation, sind bei mit PALLADIA behandelten Hunden selten aufgetreten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Bei Verdacht auf gastrointestinale Ulzerationen ist die Verabreichung des Arzneimittels abzubrechen und entsprechend zu behandeln.

Warnhinweise für den Menschen:

NICHT ZUR VERWENDUNG BEIM MENSCHEN. BEWAHREN SIE DIESES UND ALLE ARZNEIMITTEL AUSSERHALB DER REICHWEITE VON KINDERN AUF. Kinder sollten nicht in Kontakt mit PALLADIA kommen. Halten Sie Kinder von Kot, Urin oder Erbrochenem von behandelten Hunden fern. Um eine Exposition gegenüber dem Arzneimittel zu vermeiden, waschen Sie sich nach der Verabreichung von PALLADIA die Hände mit Wasser und Seife und tragen Sie Schutzhandschuhe, um einen direkten Kontakt mit Kot, Urin, Erbrochenem und zerbrochenen oder angefeuchteten PALLADIA-Tabletten zu vermeiden. Geben Sie alle Abfälle in einen Plastikbeutel und verschließen Sie diesen vor der allgemeinen Entsorgung. Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen sind diese sofort mit Wasser auszuspülen. Bei versehentlichem Verschlucken durch eine Person sofort einen Arzt aufsuchen und dem Arzt die Packungsbeilage oder das Etikett zeigen. Bei versehentlicher Einnahme dieses Arzneimittels können Magen-Darm-Beschwerden wie Erbrechen oder Durchfall auftreten.

Schwangere Frauen, Frauen, die schwanger werden könnten, oder stillende Mütter sollten diese Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung besonders beachten. (Siehe Handhabungshinweise oben.) PALLADIA, wie andere Arzneimittel seiner Klasse, verhindert die Bildung neuer Blutgefäße in Tumoren. In ähnlicher Weise kann PALLADIA die Bildung von Blutgefäßen beim sich entwickelnden Fötus beeinträchtigen und ein ungeborenes Kind schädigen (Geburtsfehler verursachen). Bei schwangeren Frauen kann die versehentliche Einnahme von PALLADIA nachteilige Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben.

Vorsichtsmaßnahmen

Bei gleichzeitigem Auftreten von Anämie, Azotämie, Hypoalbuminämie und Hyperphosphatämie ist die Einnahme von PALLADIA vorübergehend abzubrechen. Nehmen Sie die Behandlung mit einer um 0,5 mg/kg reduzierten Dosis nach 1 bis 2 Wochen wieder auf, wenn sich die Werte gebessert haben und das Albumin >2,5 g/dL beträgt. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung kann erforderlich sein, wenn einer der folgenden Werte allein auftritt: Hämatokrit <26 %, Kreatinin ≥2,0 mg/dL oder Albumin <1,5 g/dL. Dann ist die Behandlung mit einer Dosisreduktion von 0,5 mg/kg wieder aufzunehmen, sobald der Hämatokrit >30 %, das Kreatinin <2,0 mg/dL und das Albumin >2,5 g/dL beträgt.

Die Anwendung von PALLADIA ist vorübergehend abzusetzen, wenn die Neutrophilenzahl ≤1000/µL ist. Nehmen Sie die Behandlung nach 1 bis 2 Wochen mit einer Dosisreduktion von 0,5 mg/kg wieder auf, wenn die Neutrophilenzahl wieder >1000/µL beträgt. Weitere Dosisreduzierungen können erforderlich sein, wenn eine schwere Neutropenie erneut auftritt.

Das Vorhandensein eines systemischen Mastzelltumors vor der Behandlung kann einen Hund für eine klinisch signifikante Mastzelldegranulation mit möglichen schweren systemischen Nebenwirkungen prädisponieren, wenn er mit PALLADIA behandelt wird. Es sollte versucht werden, eine systemische Mastozytose vor Beginn der Behandlung mit PALLADIA auszuschließen.

PALLADIA wurde mit schwerem Durchfall oder Magen-Darm-Blutungen in Verbindung gebracht, die eine sofortige Behandlung erfordern. Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen können je nach Schwere der klinischen Anzeichen erforderlich sein. (Siehe Tabelle 2 in „Dosierung und Anwendung“)

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel sind in Verbindung mit PALLADIA mit Vorsicht zu verwenden, da ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen oder Perforationen besteht.

PALLADIA wird in der Leber metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von PALLADIA mit starken Inhibitoren der CYP3A4-Familie kann die PALLADIA-Konzentrationen erhöhen. Die Wirkung von Begleitmedikamenten, die den Metabolismus von PALLADIA hemmen können, wurde nicht untersucht. Die Medikamentenverträglichkeit sollte bei Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen müssen, überwacht werden.

Die sichere Anwendung von PALLADIA wurde bei Hunden, die weniger als 24 Monate alt sind oder weniger als 5 kg wiegen, nicht untersucht.

Nebenwirkungen

In einer klinischen Feldstudie in den USA, die aus einer 6-wöchigen maskierten Phase und einer anschließenden offenen Phase bestand, wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von PALLADIA bei 151 Hunden im Kundenbesitz untersucht, die an Patnaik-Grad II oder III, rezidivierenden kutanen Mastzelltumoren mit oder ohne regionalen Lymphknotenbefall litten. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen, die während der maskierten Phase gemeldet wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst; die während der gesamten Studie (maskierte Phase kombiniert mit der offenen Phase) gemeldeten Reaktionen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 3. Zusammenfassung der häufigsten unerwünschten Reaktionen während der maskierten Phase

a Die mittlere Studiendauer während der maskierten Phase betrug 37,0 Tage für mit PALLADIA behandelte Hunde (Median, 42.0 Tage) und 27,6 Tage für mit Placebo behandelte Hunde (Median, 21,0 Tage); bei den statistischen Vergleichen wurden keine Anpassungen für diesen Unterschied vorgenommen.

b Die Prüfer vergaben einen Schweregrad von 1, 2, 3 oder 4 (1 – am wenigsten schwer; 4 – am schwersten).

c Die Einstufung von Laboranomalien basierte auf der für Hunde angepassten Richtlinie „Common Toxicity Criteria“ des National Cancer Institute (1 – am wenigsten schwer; 4 – am schwersten).

Tabelle 4. Zusammenfassung der häufigsten unerwünschten Wirkungen während der Studie (maskierte Phase in Kombination mit der Open-Label-Phase)Phase)a

a Die Dauer der Behandlung mit PALLADIA reichte von 2 bis 812 Tagen (Mittelwert, 144 Tage; Median, 68 Tage). Alle Hunde erhielten mindestens eine Dosis PALLADIA.

b Die Prüfärzte vergaben einen Schweregrad von 1, 2, 3 oder 4 (1 – am wenigsten schwer; 4 – am schwersten).

c Die Einstufung von Laboranomalien basierte auf der für Hunde angepassten Richtlinie Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (1 – am wenigsten schwer; 4 – am schwersten).

Andere unerwünschte Ereignisse wurden berichtet, traten aber bei < 5 % der Hunde auf. Jeder einzelne Hund kann mehrere unerwünschte Ereignisse gehabt haben.

In dieser Studie gab es 5 Todesfälle, die möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang standen. Die pathologischen Befunde zeigten im Allgemeinen Hinweise auf eine vaskuläre Dysfunktion, einschließlich pulmonaler Thromboembolien (postoperativ); Multiorganversagen in Verbindung mit Vaskulitis und Thrombose; vaskuläre Thrombose mit disseminierter intravaskulärer Koagulopathie (DIC) und Pankreatitis; und Vaskulitis mit DIC. Ein Hund starb infolge einer Magenperforation; die Dauer der Behandlung mit PALLADIA betrug 221 Tage, und bei der Nekropsie wurden keine Anzeichen eines Mastzelltumors festgestellt. Diese Todesfälle traten bei Vorhandensein oder Fehlen einer groben Erkrankung auf; die Behandlungsdauer reichte von 18 bis 221 Tagen.

Der Zusammenhang zwischen den folgenden Todesfällen und dem Arzneimittel ist nicht bekannt. Ein Hund, der zunächst 3 Wochen lang mit einem Placebo behandelt wurde, starb 7 Tage nach Beginn der PALLADIA-Therapie aus unbekannter Ursache. Ein weiterer Hund starb 92 Tage nach Beginn der PALLADIA-Therapie aus unbekannter Ursache. Bei beiden Hunden wurde keine Nekropsie durchgeführt.

Siebenundzwanzig Hunde entwickelten eine Form von gastrointestinalen Blutungen, wobei 2,8 % der Hunde schwere Blutungen aufwiesen. Ein Hund entwickelte ein Magengeschwür, das möglicherweise auf das Medikament zurückzuführen war. Drei Hunde starben während der Studie an einer Magen- (1 Hund) oder Zwölffingerdarmperforation (2 Hunde). Ein Hund mit einer Perforation des Zwölffingerdarms erhielt nur eine Dosis des Studienmedikaments und wurde daher nicht als arzneimittelbedingt eingestuft.

Sieben Hunde entwickelten innerhalb der ersten Wochen der Behandlung eine nasale Depigmentierung. Bei elf Hunden traten während der Studie Veränderungen der Fellfarbe oder der Haut auf. Bei zwei dieser Hunde änderte sich die Fellfarbe vollständig von rehbraun zu weiß und von tiefrot zu blond. Bei sieben Hunden trat Alopezie auf.

Es gibt eine medikamentenbedingte Wirkung auf das Körpergewicht: 20,0 % der Hunde hatten in der maskierten plus offenen Phase einen Gewichtsverlust von >13 %, der auf das Medikament zurückzuführen war. Davon hatten 5 Hunde >25% Gewichtsverlust.

Drei Hunde hatten während der Behandlung mit dem Studienmedikament eine anfallsartige Aktivität. Es kann nicht festgestellt werden, ob diese mit dem Medikament zusammenhingen.

Zwei Hunde entwickelten eine Epistaxis, die nicht mit einer Thrombozytopenie verbunden war. Ein weiterer Hund entwickelte Epistaxis mit gleichzeitiger disseminierter intravaskulärer Koagulopathie.

Für eine Kopie des Sicherheitsdatenblatts (SDB) oder zur Meldung von unerwünschten Ereignissen wenden Sie sich bitte an Zoetis unter 1-888-963-8471.

Informationen für Hundebesitzer:

Legen Sie der Verschreibung immer das Kundeninformationsblatt bei und besprechen Sie es mit den Besitzern. Die Besitzer sollten über mögliche Nebenwirkungen informiert werden und darüber, wann sie das Medikament absetzen und den Tierarzt anrufen sollten. Die Besitzer sollten auf die Handhabungshinweise hingewiesen werden.

Klinische Pharmakologie

Wirkungsmechanismus: Toceranibphosphat ist ein kleines Molekül, das sowohl eine direkte Antitumor- als auch eine antiangiogene Aktivität aufweist. In nicht-klinischen Pharmakologiestudien hemmte Toceranib selektiv die Tyrosinkinase-Aktivität mehrerer Mitglieder der Rezeptor-Tyrosinkinase-Familie (RTK), von denen einige in das Tumorwachstum, die pathologische Angiogenese und das metastatische Fortschreiten von Krebs involviert sind. Toceranib hemmte die Aktivität der Flk-1/KDR-Tyrosinkinase (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor, VEGFR2), des Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR) und des Stammzellfaktor-Rezeptors (Kit) sowohl in biochemischen als auch in zellulären Assays. Es hat sich gezeigt, dass Toceranib in vitro eine antiproliferative Wirkung auf Endothelzellen ausübt. Die Behandlung mit Toceranib kann bei Tumorzelllinien, die aktivierende Mutationen in der Split-Kinase RTK, ckit, aufweisen, einen Zellzyklusstillstand und anschließende Apoptose auslösen. Das Wachstum von Mastzelltumoren bei Hunden wird häufig durch aktivierende Mutationen in c-kit angetrieben.1,2

Andere Verbindungen aus der Klasse der Antiangiogenese-Antineoplastika sind dafür bekannt, dass sie die Embryoletalität und fötale Anomalien erhöhen. Da die Angiogenese eine kritische Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist, ist zu erwarten, dass eine Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von PALLADIA zu nachteiligen Auswirkungen auf die Schwangerschaft der Hündin führt.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Verabreichung ist die Pharmakokinetik von Toceranib durch ein sehr großes Verteilungsvolumen (>20 L/kg, was auf eine Verteilung in den Geweben hinweist), eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 16 Stunden und eine Clearance von >1 L/Std./kg gekennzeichnet. Bei einer Verabreichung von 3,25 mg freiem Basenäquivalent (fbe)/kg Toceranib in Tablettenform oral jeden zweiten Tag über 2 Wochen (7 Dosen) sind die pharmakokinetischen Parameter von Toceranib im Plasma bei gesunden Beagle-Hunden (zwischen 7,2 und 12,5 kg) in der folgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter

a Dosis-normierter Wert (angepasst an 3.25 mg/kg Dosis)

b Cmin ist die Konzentration 48 Stunden nach der Dosis, die dem Dosisintervall entspricht.

Die orale Bioverfügbarkeit von Toceranib beträgt 77 %. PALLADIA ist zu 91% bis 93% stark proteingebunden.

Es ist zu beachten, dass trotz der Homogenität der in diese Studie einbezogenen Probanden eine große Variabilität zwischen den Probanden beobachtet wurde. Unabhängig von der Art der Verabreichung wurde eine lineare Pharmakokinetik bei Dosen von bis zu 5 mg/kg zweimal täglich beobachtet. Unter Verwendung eines in vitro Hepatozyten- und Lebermikrosomen-Testsystems wurde festgestellt, dass das Z-Isomer bei Hunden, Menschen, Katzen und Ratten zum N-Oxid-Derivat von Toceranib metabolisiert wird. Obwohl in der In-vitro-Studie ein kleiner geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet wurde (81 % Umwandlung bei männlichen Hunden, 56 % Umwandlung bei weiblichen Hunden), wurden in vivo keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Toceranib festgestellt. Die Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder der Rasse auf die Pharmakokinetik von Toceranib wurden nicht untersucht.

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von PALLADIA oralen Tabletten für die Behandlung von Mastzelltumoren wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelt maskierten, multizentrischen klinischen Feldstudie untersucht. Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von PALLADIA bei der Behandlung von Mastzelltumoren bei Hunden zu untersuchen, die nach einer Operation ein Rezidiv einer messbaren Erkrankung hatten, und das objektive Ansprechen (vollständiges oder teilweises Ansprechen) zu bewerten. Die Behandlung mit PALLADIA wurde anhand der Ansprechraten am Ende der 6-wöchigen maskierten Phase mit einer Placebobehandlung verglichen. Die Ansprechraten wurden anhand der „National Cancer Institute’s Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Guideline „3 ermittelt, die speziell für die Bewertung von Mastzelltumoren bei Hunden modifiziert wurde.

Einhundertdreiundfünfzig Hunde wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Behandlung mit 3,25 mg/kg PALLADIA (n = 88) oder Placebo (n = 65) oral zugewiesen, und zwar jeden zweiten Tag über einen Zeitraum von sechs Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Abbruch der Studie aus einem anderen Grund. Die Behandlung wurde zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit abgebrochen: Hunden, die Placebo erhielten, wurde dann eine Umstellung auf PALLADIA angeboten; Hunde, die PALLADIA erhielten, wurden aus der Studie ausgeschieden. Die Hunde mussten rezidivierende kutane Mastzelltumoren vom Patnaik-Grad II oder III mit oder ohne Befall regionaler Lymphknoten aufweisen. Mindestens 1 Tumor musste einen Durchmesser von mindestens 20 mm haben. Die Hunde durften höchstens ein abgeschlossenes Bestrahlungsprotokoll und höchstens eine vorherige systemische Chemotherapie erhalten haben. Hunde mit Anzeichen eines systemischen Mastzelltumors wurden ausgeschlossen. Eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden während der Studie oder innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studie war nicht zulässig. Falls zur Behandlung von Nebenwirkungen erforderlich, wurden Dosisunterbrechungen (Absetzen von PALLADIA für bis zu 2 Wochen) verordnet und/oder die Dosierung auf bis zu 2,2 mg/kg reduziert.

Die Wirksamkeitsanalyse zeigte einen statistisch signifikanten Vorteil für PALLADIA gegenüber Placebo beim primären Wirksamkeitsendpunkt des objektiven Ansprechens am Ende der sechswöchigen maskierten Phase. Objektives Ansprechen ist vollständiges Ansprechen + partielles Ansprechen. Partielles Ansprechen ist eine Verringerung der Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen um ≥ 30 %, wobei als Referenz die Summe des Ausgangswertes gilt, kein Fortschreiten der Nicht-Zielläsionen und kein Auftreten neuer Läsionen.

Mastzelltumor – Primärer Wirksamkeitsendpunkt Ergebnisse

* Der Unterschied in der objektiven Ansprechrate zwischen den Gruppen war nicht signifikant mit der Tumorlast (Vorhandensein vs. Fehlen von regionalem Lymphknotenbefall) oder dem Tumorgrad verbunden (P > 0,05).

Während der Studie wurde PALLADIA gleichzeitig mit anderen Medikamenten wie antimikrobiellen Mitteln, H-2-Rezeptorblockern, Antihistaminika, Antiemetika, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, lokal wirkenden Medikamenten gegen Magengeschwüre, opiathaltigen gastrointestinalen Motilitätsmodifikatoren, Opioiden, Impfstoffen, Anthelminthika, Antiparasitika und topischen/ophthalmischen/otischen Kortikosteroidpräparaten verabreicht. Nur während der offenen Phase erhielten 5 Hunde eine kurze Behandlung mit kurzwirksamen Kortikosteroiden.

Tiersicherheit:

In der unten dargestellten Studie zur Sicherheit von Zieltieren wurde gezeigt, dass PALLADIA eine enge Sicherheitsspanne aufweist; Hunde, die mit PALLADIA behandelt werden, sollten auf unerwünschte Reaktionen überwacht werden, die darauf hinweisen könnten, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Zwei Hunde in der 6-mg/kg-Gruppe wurden am 23. bzw. 27. Tag der Studie aufgrund klinischer Toxizitäten euthanasiert.

Toceranib wurde oral an 20 männliche und 20 weibliche erwachsene Beagle-Hunde (im Alter von etwa 2 Jahren) in Dosen von 0 mg/kg (Placebo, 12 Hunde), 2 mg/kg (0,5X, 8 Hunde), 4 mg/kg (1X, 12 Hunde) oder 6 mg/kg (1,5X, 8 Hunde) einmal jeden zweiten Tag über 13 aufeinanderfolgende Wochen ohne Dosisunterbrechung verabreicht. Toceranib verursachte einen Gewichtsverlust, eine verringerte Futteraufnahme, Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse, den Keimdrüsen, den Nebennieren, der Muskulatur und der Blutbildung.

Die Futteraufnahme war in der Gruppe mit 6 mg/kg im Vergleich zu Placebo verringert, wobei der größte Unterschied im Mittelwert an Tag 35 auftrat. Eine Abnahme des Körpergewichts wurde in der 4 mg/kg-Gruppe am 31. Tag und in der 6 mg/kg-Gruppe am 15. Tag im Vergleich zu Placebo beobachtet und hielt während der gesamten Studie an. Dosisabhängige Lahmheit, die fast ausschließlich an den Hintergliedmaßen beobachtet wurde, und Gliederschmerzen waren in allen Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo stärker ausgeprägt, wobei die 6 mg/kg-Gruppe die höchste Inzidenz aufwies. Steifheit und Schwäche traten fast ausschließlich in der Gruppe mit 6 mg/kg auf. Eine Rötung der Mundschleimhaut wurde in allen Behandlungsgruppen beobachtet. Bei einem Hund in der 4 mg/kg-Gruppe traten orale Ulzerationen und bei einem Hund in der 6 mg/kg-Gruppe Hautulzerationen auf, die beide mit bakteriellen Infektionen einhergingen. Durchfall oder weicher Stuhl wurden in allen vier Gruppen beobachtet.

Hämatologische Analysen zeigten Abnahmen des Hämatokrits, des Hämoglobins und der Erythrozytenzahl sowie eine Abnahme der Retikulozytenzahl in den Gruppen mit 4 und 6 mg/kg, die sich tendenziell ausreichend erholten, um weitere Abnahmen der Erythrozytenzahl zu begrenzen. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen war während der gesamten Studie in allen behandelten Gruppen im Vergleich zu Placebo signifikant niedriger, was in erster Linie auf einen Rückgang der Neutrophilen zurückzuführen ist. Die Lymphozyten nahmen in geringerem Maße ab, insbesondere bei der niedrigen Dosis. Eosinophile und Basophile zeigten einen deutlichen, anhaltenden Rückgang. Monozyten waren nicht betroffen.

Die Anzahl der Blutplättchen stieg in den Gruppen mit 4 und 6 mg/kg leicht an. Erhöhungen des Fibrinogens wurden in der 4- und 6-mg/kg-Gruppe beobachtet.

Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase-, Kreatinkinase- und Serumphosphor-Konzentrationen wurden in der 4- und 6-mg/kg-Gruppe beobachtet. Erhöhungen der alkalischen Phosphatase wurden in der Gruppe mit 6 mg/kg beobachtet. Ein Anstieg der Amylase wurde bei einem Hund in jeder der Behandlungsgruppen festgestellt. Eine Erhöhung des Serumkaliums wurde bei einem Hund in der Gruppe mit 6 mg/kg festgestellt. Erhöhungen der Laktatdehydrogenase und der Globuline wurden in der 6 mg/kg-Gruppe beobachtet.

Zu den behandlungsbedingten mikroskopischen Veränderungen gehörte eine leichte bis deutliche Verminderung der Zellularität des sternalen und femoralen Knochenmarks. In der Milz kam es zu einer entsprechenden leichten extramedullären Hämatopoese, hauptsächlich Erythropoese. In der Bauchspeicheldrüse kam es zu einer dosisabhängigen leichten bis mäßigen Azinusdegranulation, die durch einen diffusen Verlust von Zymogengranula gekennzeichnet war. In den Nebennieren traten bei allen Dosen minimale kortikale Stauungen/Blutungen auf, die auf eine Dosisabhängigkeit schließen lassen. Eine Vakuolisierung der Nebennierenrinde wurde mit geringer Häufigkeit in allen Gruppen festgestellt. Dosisabhängige Veränderungen wurden in den Fortpflanzungsorganen beider Geschlechter festgestellt. Bei Männern wurden eine dosisabhängige Verarmung der Keimzellen, tubuläre Vakuolen und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatozoen festgestellt. Bei den Weibchen zeigten die Eierstöcke eine verringerte Inzidenz reifer/rückläufiger Gelbkörper und eine erhöhte Inzidenz kleiner Follikel.

Zwei Hunde (ein Rüde, eine Hündin) in der Gruppe mit 6 mg/kg wurden aufgrund behandlungsbedingter klinischer Toxizitäten am 23. bzw. 27. Der Beginn des terminalen Syndroms äußerte sich in einer deutlich verminderten Futteraufnahme und Melaena. In den folgenden 9 Tagen ging die verminderte Futteraufnahme in eine nahezu vollständige Anorexie über, und es trat eine Hämatochezie auf. Es wurden Gewichtsverlust, Lethargie, Lahmheit und Schwäche der Hinterbeine beobachtet. Die folgenden klinisch-pathologischen Ergebnisse stimmen mit den Veränderungen überein, die bei den anderen Hunden der 6 mg/kg-Gruppe beobachtet wurden, sowie mit den Veränderungen, die auf den geschwächten Zustand der Hunde kurz vor der Euthanasie zurückzuführen sind. Bei beiden Hunden waren die Werte für Gesamtprotein, Globuline, Phosphor, Cholesterin, Triglyceride und Fibrinogen erhöht. Ein Hund hatte eine Panzytopenie, einen verminderten Hämatokrit, Hämoglobin, Retikulozyten, Albumin und PT sowie erhöhte Banden. Auch eine Hämaturie war vorhanden. Der andere Hund wies ebenfalls verringerte Lymphozyten, Eosinophile, Chlorid und Natrium sowie erhöhte Erythrozyten, Hämatokrit, Hämoglobin, Thrombozyten, ALP, Amylase, Kreatinin, BUN, Magnesium, Kalium und Gesamtbilirubin auf. Das Gerinnungsprofil zeigte bei beiden Hunden eine verminderte PT und eine erhöhte PTT. Diese Hunde zeigten eine Lymphoiddepletion in Lymphknoten, Thymus und darmassoziiertem lymphatischem Gewebe sowie leichte bis ausgeprägte gastrointestinale Läsionen zusätzlich zu den mikroskopischen Befunden, die bei den bis zum Ende der Studie überlebenden Tieren beschrieben wurden. Diese beiden Hunde wiesen auch Läsionen im Magen-Darm-Trakt, in den Nieren, der Bauchspeicheldrüse, der Hypophyse und den Nebennieren auf.

Lagerungsbedingungen: Bei kontrollierter Raumtemperatur von 20° bis 25° C lagern.

Lieferform

PALLADIA Tabletten enthalten 10 mg, 15 mg oder 50 mg Toceranib als Toceranibphosphat pro Tablette. Die Tabletten sind in Flaschen zu 30 Stück verpackt.

1 London CA, Hannah AL, Zadovoskaya R, et al. Phase I Dose-Escalating Study of SU11654, a Small Molecule Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Dogs with Spontaneous Malignancies. Clinical Cancer Research 9(7):2755-2768; 2003

2 Pryer NK, Lee LB, Zadovoskaya R, et al. Proof of Target for SU11654: Inhibition of KIT phosphorylation in Canine Mast Cell Tumors. Clinical Cancer Research 9(15):5729-5734; 2003

3 http://ctep.cancer.gov/protcolDevelopment/

NADA #141-295, Approved by FDA

Hergestellt von: Pfizer Inc, Ascoli, Italien

Vertrieben durch: Zoetis Inc, Kalamazoo, MI 49007

Revised: August 2015