Los signos y síntomas de la PSP varían de una persona a otra, pero los pacientes generalmente se clasifican en uno de los cuatro síndromes clínicos (fenotipos): Síndrome de Richardson, parkinsonismo atípico, síndrome corticobasal y acinesia pura y congelación de la marcha. Con menor frecuencia, los pacientes se presentan con pérdida cognitiva y sin signos motores.
La presentación más común es el síndrome de Richardson, que consiste en el deterioro de la marcha y el equilibrio, una expresión facial de mirada fija, habla anormal, deterioro cognitivo y de la memoria y una ralentización o pérdida del movimiento voluntario de los ojos, particularmente en la dirección hacia abajo (oftalmoplejia supranuclear). Los síntomas cognitivos incluyen olvidos y cambios de personalidad, como la pérdida de interés por actividades que antes eran placenteras (apatía), deterioro de la atención y la concentración, depresión y aumento de la irritabilidad.
Menos de la mitad de los pacientes con PSP son diagnosticados inicialmente de forma correcta porque muchos pacientes no presentan el síndrome de Richardson clásico. Muchos de estos pacientes son inicialmente lentos y tienen rigidez muscular y ocasionalmente temblores, parecidos a los de la enfermedad de Parkinson, y pueden responder inicialmente algo a la levodopa. Otros pacientes presentan una rigidez extraña (rigidez y distonía) y pérdida de la función voluntaria en un miembro superior, como se observa en la degeneración corticobasal.
Algunos pacientes presentan un síndrome de congelación progresiva de la marcha. Estos pacientes muestran una iniciación vacilante de la marcha y una tendencia a congelarse o detenerse al girar y al cruzar umbrales (puertas). Sus movimientos oculares y su cognición son normales. La escritura pequeña y el habla rápida y entrecortada de poco volumen (taquifemia o habla desordenada) son típicos y se asemejan a lo que ocurre en la enfermedad de Parkinson, pero a diferencia de ésta, no hay lentitud (bradicinesia) ni rigidez muscular (rigidez). Por último, algunos pacientes con PSP presentan deterioro cognitivo y cambio de personalidad (demencia frontotemporal), deterioro progresivo del habla y del lenguaje, ataxia generalizada o espasticidad generalizada. La mayoría de los pacientes con estas presentaciones atípicas acaban desarrollando anomalías del movimiento ocular, del habla, de la deglución y de la marcha (síndrome de Richardson) en pocos años. Por lo tanto, el diagnóstico de la PSP suele ser más seguro a medida que la enfermedad progresa.
El reto es diagnosticar la enfermedad en las primeras fases, y esto es muy difícil en los pacientes que no presentan el clásico síndrome de Richardson. No existe ninguna prueba diagnóstica de laboratorio o radiológica para la PSP. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes son diagnosticados bastante tarde en el curso de la enfermedad. La PSP culmina con la muerte en una media de 6 a 9 años después del diagnóstico, y los que tienen el síndrome de Richardson y demencia progresan más rápidamente. La muerte de la PSP suele estar causada por una neumonía u otras infecciones.
El deterioro de los movimientos oculares acaba por dificultar o imposibilitar la lectura, la conducción y el contacto visual interpersonal. El control anormal de los párpados hace que los ojos se cierren involuntariamente (blefaroespasmo) durante segundos o más, y algunos individuos afectados pueden tener dificultades para abrir los ojos después de cerrarlos (apraxia de apertura ocular), aunque los músculos alrededor de los ojos parezcan relajados. Los pacientes suelen parpadear menos de lo normal, lo que hace que los ojos se resequen y enrojezcan.
Los músculos del cuerpo pueden contraerse involuntariamente, haciendo que la parte del cuerpo afectada (por ejemplo, las extremidades superiores o inferiores) adopte posturas extrañas. Esto se denomina distonía. El blefaroespasmo es una forma de distonía que afecta a los músculos que rodean los ojos.
En la mayoría de los pacientes se produce finalmente un grado leve o moderado de deterioro mental, que puede diagnosticarse erróneamente como enfermedad de Alzheimer cuando se produce al principio de la enfermedad, antes de que aparezcan dificultades significativas con el habla, el equilibrio y los movimientos oculares.
Algunos pacientes experimentan alteraciones del sueño, como despertares frecuentes y cambios en los patrones de sueño. Las alteraciones del sueño pueden ser un signo de depresión o pueden ser un efecto secundario de un medicamento. El trastorno del comportamiento del sueño REM (movimiento ocular rápido) no es una característica de la PSP, pero sí de la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson y la atrofia multisistémica. En el trastorno del comportamiento del sueño REM, los pacientes hablan y se mueven durante el sueño, y el movimiento puede provocar lesiones personales o a un compañero de cama.