Os sinais e sintomas do PSP variam de pessoa para pessoa, mas os pacientes geralmente caem em uma das quatro síndromes clínicas (fenótipos): Síndrome de Richardson, Parkinson atípico, síndrome corticobasal, e akinesia pura e congelamento da marcha. Menos comumente, os pacientes apresentam perda cognitiva e sem sinais motores.
A apresentação mais comum é a síndrome de Richardson, consistindo em dificuldade de marcha e equilíbrio, uma expressão facial com olhos arregalados, fala anormal, memória e dificuldade cognitiva e uma diminuição ou perda do movimento voluntário dos olhos, particularmente no sentido descendente (oftalmoplegia supranuclear). Os sintomas cognitivos incluem esquecimento e mudanças de personalidade, tais como perda de interesse em atividades anteriormente prazerosas (apatia), atenção e concentração prejudicadas, depressão e aumento da irritabilidade.
Menos da metade de todos os pacientes com PSP são inicialmente diagnosticados corretamente porque muitos pacientes não apresentam a clássica síndrome de Richardson. Muitos destes pacientes são inicialmente lentos e têm rigidez muscular e ocasionalmente tremor, semelhante à doença de Parkinson, e podem inicialmente responder um pouco à levodopa. Outros pacientes apresentam endurecimento bizarro (rigidez e distonia) e perda da função voluntária em um membro superior, como é visto na degeneração corticobasal.
Alguns pacientes apresentam uma síndrome de congelamento progressivo da marcha. Estes pacientes apresentam uma iniciação hesitante da marcha e uma tendência a congelar ou parar ao virar e ao cruzar os limiares (portas). Os seus movimentos oculares e cognição são normais. Pequena caligrafia e baixo volume de fala rápida e murmurante (taquifémia ou fala desordenada) são típicos e são semelhantes ao que ocorre na doença de Parkinson, mas em contraste com a doença de Parkinson, não há lentidão (bradicinesia) ou rigidez muscular (rigidez). Finalmente, alguns pacientes com PSP apresentam comprometimento cognitivo e mudança de personalidade (demência frontotemporal), comprometimento progressivo da fala e da linguagem, ataxia generalizada, ou espasticidade generalizada. A maioria dos pacientes com essas apresentações atípicas acaba desenvolvendo anormalidades de movimento ocular, fala, deglutição e marcha (síndrome de Richardson) em poucos anos. Assim, o diagnóstico de PSP normalmente se torna mais certo à medida que a doença progride.
O desafio é diagnosticar a doença em estágios muito iniciais, e isto é muito difícil em pacientes que não têm a clássica síndrome de Richardson. Não existe laboratório de diagnóstico ou teste radiológico para o PSP. Portanto, a maioria dos pacientes são diagnosticados bastante tarde no decorrer da doença. O MDE culmina em morte com uma mediana de 6 a 9 anos após o diagnóstico, e aqueles com síndrome de Richardson e demência progridem mais rapidamente. A morte por MDE é mais frequentemente causada por pneumonia ou outras infecções.
Movimentos oculares prejudicados acabam por dificultar ou impossibilitar a leitura, a condução e o contacto visual interpessoal. O controle anormal das pálpebras faz com que os olhos fechem involuntariamente (blefaroespasmo) por segundos ou mais, e alguns indivíduos afetados podem ter dificuldade em abrir os olhos após o fechamento (apraxia de abertura dos olhos), mesmo que os músculos ao redor dos olhos pareçam relaxados. Os pacientes frequentemente piscam menos que o normal, fazendo com que os olhos fiquem secos e vermelhos.
Músculos do corpo podem contrair-se involuntariamente, fazendo com que a parte do corpo afectada (por exemplo, os membros superiores ou inferiores) assuma posturas bizarras. Isto é chamado distonia. O blefaroespasmo é uma forma de distonia que afeta os músculos ao redor dos olhos.
Um grau leve ou moderado de comprometimento mental eventualmente ocorre na maioria dos pacientes, e isto pode ser mal diagnosticado como doença de Alzheimer quando ocorre no início da doença, antes que apareçam dificuldades significativas com a fala, equilíbrio e movimentos oculares.
Alguns pacientes experimentam distúrbios do sono, tais como despertares frequentes e mudanças nos padrões de sono. Os distúrbios do sono podem ser um sinal de depressão ou podem ser um efeito colateral de um medicamento. O distúrbio do comportamento do sono REM (movimento rápido dos olhos) não é uma característica do PSP, mas é uma característica da demência com corpos moles, doença de Parkinson e atrofia do sistema múltiplo. No distúrbio do comportamento do sono REM, os pacientes falam e se movem durante o sono de sonho, e o movimento pode resultar em lesão pessoal ou lesão de um parceiro de cama.