A PSP jelei és tünetei egyénenként eltérőek, de a betegek általában a négy klinikai szindróma (fenotípus) egyikébe tartoznak: Richardson-szindróma, atipikus parkinsonizmus, kortikobazális szindróma és tiszta akinézia és járásfagyás. Ritkábban a betegek kognitív veszteséggel és motoros tünetek nélkül jelentkeznek.
A leggyakoribb megjelenési forma a Richardson-szindróma, amely járás- és egyensúlyzavarból, nagy szemmel bámuló arckifejezésből, rendellenes beszédből, memória- és kognitív zavarokból, valamint az akaratlagos szemmozgás lassulásából vagy elvesztéséből áll, különösen lefelé irányulóan (szupranukleáris szemtengelyferdülés). A kognitív tünetek közé tartozik a feledékenység és a személyiségváltozás, mint például a korábban örömteli tevékenységek iránti érdeklődés elvesztése (apátia), figyelem- és koncentrációzavar, depresszió és fokozott ingerlékenység.
A PSP-betegek kevesebb mint felét diagnosztizálják kezdetben helyesen, mivel sok betegnél nem jelentkezik a klasszikus Richardson-szindróma. E betegek közül sokan kezdetben lassúak, izommerevségük és esetenként remegésük van, ami a Parkinson-kórra emlékeztet, és kezdetben némileg reagálhatnak a levodopára. Más betegek bizarr merevséggel (rigiditás és dystonia) és az egyik felső végtag akaratlagos funkciójának elvesztésével jelentkeznek, ahogyan az a kortikobazális degenerációban megfigyelhető.
Néhány betegnél progresszív járásfagyás szindróma jelentkezik. Ezek a betegek tétova járáskezdeményezést mutatnak, és hajlamosak megdermedni vagy megállni kanyarodáskor és küszöbök (ajtók) átlépésekor. Szemmozgásuk és kogníciójuk normális. Jellemző a kis kézírás és a kis volumenű, gyors, motyogó beszéd (tachyphemia vagy zavaros beszéd), amely hasonló a Parkinson-kórban előfordulóhoz, de a Parkinson-kórral ellentétben nincs lassúság (bradikinézia) vagy izommerevség (rigiditás). Végül, néhány PSP-s betegnél kognitív károsodás és személyiségváltozás (frontotemporális demencia), progresszív beszéd- és nyelvi károsodás, generalizált ataxia vagy generalizált spaszticitás jelentkezik. Az ilyen atipikus megjelenésű betegek többségénél végül néhány év alatt a szemmozgás, a beszéd, a nyelés és a járás rendellenességei (Richardson-szindróma) alakulnak ki. Így a PSP diagnózisa jellemzően a betegség előrehaladtával válik egyre biztosabbá.
A kihívás a betegség diagnosztizálása a nagyon korai stádiumban, és ez nagyon nehéz azoknál a betegeknél, akik nem rendelkeznek a klasszikus Richardson-szindrómával. A PSP-re nincs diagnosztikus laboratóriumi vagy radiológiai vizsgálat. Ezért a legtöbb beteget a betegség lefolyásának meglehetősen késői szakaszában diagnosztizálják. A PSP a diagnózis felállítása után átlagosan 6-9 évvel ér véget, és a Richardson-szindrómában és demenciában szenvedőknél a leggyorsabb a lefolyás. A PSP okozta halált leggyakrabban tüdőgyulladás vagy más fertőzések okozzák.
A szemmozgások károsodása végül megnehezíti vagy lehetetlenné teszi az olvasást, a vezetést és az interperszonális szemkontaktust. A kóros szemhéjkontroll miatt a szemek másodpercekre vagy annál hosszabb időre önkéntelenül becsukódnak (blepharospasmus), és néhány érintett személynek nehézséget okozhat a szemének kinyitása a becsukódás után (szemnyitási apraxia), még akkor is, ha a szem körüli izmok lazának tűnnek. A betegek gyakran a normálisnál kevesebbet pislognak, amitől a szemük kiszárad és vörös lesz.
A test izmai önkéntelenül összehúzódhatnak, ami miatt az érintett testrész (pl. a felső vagy alsó végtagok) bizarr testtartást vesz fel. Ezt nevezzük dystoniának. A szemgörcs a dystonia egy formája, amely a szem körüli izmokat érinti.
A legtöbb betegnél végül enyhe vagy közepes fokú szellemi károsodás lép fel, és ezt tévesen Alzheimer-kórként diagnosztizálhatják, ha a betegség korai szakaszában jelentkezik, mielőtt a beszéd, az egyensúly és a szemmozgás jelentős nehézségei jelentkeznek.
Egyes betegeknél alvászavarok, például gyakori ébredések és az alvási szokások megváltozása jelentkezik. Az alvászavarok lehetnek a depresszió jelei vagy valamely gyógyszer mellékhatása. A REM (gyors szemmozgás) alvási viselkedési zavar nem jellemző a PSP-re, de jellemző a Lewy-testes demenciára, a Parkinson-kórra és a multiplex rendszer atrófiára. A REM alvási viselkedészavarban a betegek álomalvás közben beszélnek és mozognak, és a mozgás személyes sérülést vagy az ágyban fekvő partner sérülését eredményezheti.