Tecknen och symtomen på PSP varierar från person till person, men patienterna faller i allmänhet in i ett av fyra kliniska syndrom (fenotyper): Richardsons syndrom, atypisk parkinsonism, kortikobasalt syndrom och ren akinesi och gångfrysning. Mindre vanligt är att patienterna uppvisar kognitiv förlust och inga motoriska tecken.
Den vanligaste presentationen är Richardsons syndrom, som består av gång- och balanssvårigheter, ett stirrande ansiktsuttryck med vidöppna ögon, onormalt tal, minnes- och kognitiv svikt och en långsammare eller förlorad frivillig ögonrörelse, särskilt i nedåtgående riktning (supranukleär oftalmoplegi). Kognitiva symtom inkluderar glömska och personlighetsförändringar, såsom förlust av intresse för tidigare trevliga aktiviteter (apati), försämrad uppmärksamhet och koncentration, depression och ökad irritabilitet.
Från början diagnostiseras mindre än hälften av alla PSP-patienter korrekt eftersom många patienter inte uppvisar det klassiska Richardsons syndrom. Många av dessa patienter är initialt långsamma och har muskelstelhet och ibland tremor, vilket liknar Parkinsons sjukdom, och de kan initialt svara något på levodopa. Andra patienter uppvisar bisarra stelheter (rigiditet och dystoni) och förlust av frivillig funktion i en övre extremitet, vilket ses vid kortikobasal degeneration.
Vissa patienter uppvisar ett syndrom med progressiv gångfrysning. Dessa patienter uppvisar en tveksam initiering av gången och en tendens att frysa eller stanna när de svänger och när de passerar trösklar (dörröppningar). Deras ögonrörelser och kognition är normala. Små handstilar och lågvolymigt snabbt, mumlande tal (takyphemia eller rörigt tal) är typiska och liknar det som förekommer vid Parkinsons sjukdom, men i motsats till Parkinsons sjukdom finns ingen långsamhet (bradykinesi) eller muskelstyvhet (rigiditet). Slutligen uppvisar vissa patienter med PSP kognitiv nedsättning och personlighetsförändring (frontotemporal demens), progressiv tal- och språkstörning, generaliserad ataxi eller generaliserad spasticitet. De flesta patienter med dessa atypiska presentationer utvecklar slutligen avvikelser i ögonrörelser, tal, sväljning och gång (Richardsons syndrom) inom några år. Således blir diagnosen PSP vanligtvis säkrare allteftersom sjukdomen fortskrider.
Utmaningen är att diagnostisera sjukdomen i de mycket tidiga stadierna, och detta är mycket svårt hos patienter som inte har det klassiska Richardsons syndromet. Det finns inget diagnostiskt laboratorie- eller radiologiskt test för PSP. Därför diagnostiseras de flesta patienter ganska sent i sjukdomsförloppet. PSP kulminerar i döden i median 6-9 år efter diagnosen, och de som har Richardsons syndrom och demens utvecklas snabbast. Dödsfallet till följd av PSP orsakas oftast av lunginflammation eller andra infektioner.
Det försämrade ögonrörelsesättet gör så småningom läsning, bilkörning och mellanmänsklig ögonkontakt svår eller omöjlig. Onormal ögonlockskontroll gör att ögonen stängs ofrivilligt (blefarospasm) i sekunder eller mer, och vissa drabbade personer kan ha svårt att öppna ögonen efter stängning (ögonöppningsapraxi), även om musklerna runt ögonen verkar avslappnade. Patienterna blinkar ofta mindre än normalt, vilket gör att ögonen blir torra och röda.
Kroppens muskler kan dra ihop sig ofrivilligt, vilket gör att den drabbade kroppsdelen (t.ex. övre eller nedre extremiteter) intar bisarra ställningar. Detta kallas dystoni. Blefarospasm är en form av dystoni som påverkar musklerna runt ögonen.
En mild eller måttlig grad av psykisk funktionsnedsättning uppstår så småningom hos de flesta patienter, och detta kan feldiagnostiseras som Alzheimers sjukdom när det inträffar tidigt i sjukdomsförloppet, innan betydande svårigheter med tal, balans och ögonrörelser uppträder.
En del patienter upplever sömnstörningar, t.ex. frekventa uppvaknanden och förändringar i sömnmönster. Sömnstörningar kan vara ett tecken på depression eller kan vara en biverkan av ett läkemedel. REM (rapid eye movement) sömnbeteendestörning är inte ett kännetecken för PSP men är ett kännetecken för demens med Lewy-kroppar, Parkinsons sjukdom och multipel systematrofi. Vid REM-sömnbeteendestörning pratar och rör sig patienterna under drömsömnen, och rörelsen kan leda till personskador eller skador på en sängpartner.