Palladia javallatok
A PALLADIA tabletta a Patnaik II. vagy III. fokozatú, recidiváló, hízósejtes bőrdaganatok kezelésére javallt, regionális nyirokcsomó érintettséggel vagy anélkül kutyáknál.
Adagolás és alkalmazás
A vényhez mindig mellékelje az ügyfél-tájékoztatót. Kezdeti adagja 3,25 mg/ttkg (1,48 mg/lb) testtömeg-kilogramm, szájon át, minden második napon (lásd az 1. táblázatot). A mellékhatások kezelésére szükség esetén 0,5 mg/kg-os adagcsökkentés (minimum 2,2 mg/kg (1,0 mg/lb) adagig minden második napon) és az adag megszakítása (a PALLADIA szedésének legfeljebb két hétre történő felfüggesztése) alkalmazható (lásd 2. táblázat, valamint a Figyelmeztetések és óvintézkedések). Az adagot az első 6 hétben körülbelül heti állatorvosi értékelések alapján, majd ezt követően körülbelül 6 hetente kell módosítani. A PALLADIA adható táplálékkal vagy anélkül. Ne ossza fel a tablettákat.
1. táblázat. 3.25 mg/kg adagolási táblázat
|
Kutya testtömege |
Tabletták száma |
|||||
|
Kilogramm |
Kilogramm |
Dózis |
10 mg |
15 mg |
50 mg |
|
|
11.0 – 11.8 |
5.0 – 5.3 |
15 mg |
||||
|
11.9 – 15.2 |
5.4 – 6.9 |
20 mg |
||||
|
15.3 – 18,5 |
7,0 – 8,4 |
25 mg |
||||
|
18.6 – 22.0 |
8.5 – 10.0 |
30 mg |
||||
|
22.1 – 25.4 |
10.1 – 11.5 |
35 mg |
||||
|
25.5 – 28.7 |
11.6 – 13.0 |
40 mg |
||||
|
28.8 – 32.2 |
13.1 – 14.6 |
45 mg |
||||
|
32.3 – 35.5 |
14.7 – 16.1 |
50 mg |
||||
|
35.6 – 38.8 |
16.2 – 17.6 |
55 mg |
||||
|
38.9 – 42.3 |
17.7 – 19.2 |
60 mg |
||||
|
42.4 – 45.6 |
19,3 – 20,7 |
65 mg |
||||
|
45,7 – 50.7 |
20.8 – 23.0 |
70 mg |
||||
|
50.8 – 59.3 |
23.1 – 26.9 |
80 mg |
||||
|
59.4 – 65.9 |
27.0 – 29.9 |
95 mg |
||||
|
66.0 – 71.2 |
30.0 – 32.3 |
100 mg |
||||
|
71,3 – 76,3 |
32,4 – 34.6 |
110 mg |
||||
|
76,4 – 79,6 |
34,7 – 36.1 |
115 mg |
||||
|
79,7 – 84,7 |
36,2 – 38.4 |
120 mg |
||||
|
84,8 – 94.8 |
38,5 – 43,0 |
130 mg |
||||
|
94.9 – 105.0 |
43.1 – 47.6 |
150 mg |
||||
|
105.1 – 110.0 |
47.7 – 49.9 |
160 mg |
||||
|
110.1 – 113,5 |
50,0 – 51,5 |
165 mg |
||||
|
113.6 – 118.6 |
51.6 – 53.8 |
170 mg |
||||
|
118.7 – 128.8 |
53.9 – 58.4 |
180 mg |
||||
|
128.9 – 138.9 |
58.5 – 63.0 |
200 mg |
||||
|
139.0 – 144.0 |
63.1 – 65.3 |
210 mg |
||||
|
144.1 – 157.6 |
65.4 – 71.5 |
215 mg |
||||
|
157.7 – 173.1 |
71.6 – 78.5 |
250 mg |
||||
|
173.2 – 177,9 |
78,6 – 80,7 |
260 mg |
||||
|
178.0 – 191.6 |
80.8 – 86.9 |
265 mg |
||||
|
191.7 – 220,5 |
87,0 – 100,0 |
300 mg |
||||
2. táblázat: Dózismódosítás a megfigyelt toxicitás alapján
|
Toxicitás |
Dózismódosítás |
|
Neutropénia |
|
|
>1000/µl |
A dózisszint fenntartása |
|
≤1000/µl vagy neutropeniás láz vagy fertőzés |
A gyógyszer szedésének felfüggesztése, amíg >1000/µl és a klinikai tünetek normálisak; ezután csökkentsük az adagot 0.5 mg/kg |
|
Vesei toxicitások (kreatinin) |
|
|
<2.0 mg/dl |
Megtartani a dózisszintet |
|
≥2,0 mg/dl |
A gyógyszer szüneteltetése, amíg <2.0 mg/dl, majd csökkentse az adagot 0,5 mg/kg-mal |
|
Albumin |
|
|
<1,5 g/dl |
A gyógyszer szedését >2.5 g/dl, majd csökkentsd a dózist 0,5 mg/kg-kal |
|
Hematokrit |
|
|
<26% |
Szüntesd a gyógyszert, amíg >30%, majd csökkentsd a dózist 0.5 mg/kg |
|
Hasmenés |
|
|
<4 vizenyős széklet/nap kevesebb mint 2 napig |
Megtartani az adagot, és szupportív ellátás megkezdése |
|
≥4 vizes széklet/nap vagy ≥ 2 nap |
Szüntesd a gyógyszer adagolását, amíg nem képződik széklet és kezdeményezz szupportív ellátást. Az adagolás folytatásakor az adagot 0,5 mg/kg-mal csökkentse |
|
GI Vérzés |
|
|
friss vér a székletben vagy fekete kátrányos széklet > 2 napig vagy nyílt vérzés vagy vérrögök a székletben. |
A gyógyszer abbahagyása és támogató kezelés megkezdése a székletben lévő vér minden klinikai jelének megszűnéséig, majd az adag csökkentése 0.5 mg/kg. |
Ellenjavallatok
Nem alkalmazható tenyésztésre használt kutyáknál, valamint vemhes vagy szoptató szukáknál (lásd Klinikai farmakológia).
Figyelmeztetések
A PALLADIA érrendszeri diszfunkciót okozhat, ami ödémához és tromboembóliához vezethet, beleértve a tüdő tromboembóliát. A gyógyszert addig hagyja abba, amíg a klinikai tünetek és a klinikai kórképek nem normalizálódnak. Az érrendszeri homeosztázis biztosítása érdekében a gyógyszer abbahagyása után legalább 3 napot várjon a műtét elvégzésével (lásd: Mellékhatások).
Súlyos és néha halálos kimenetelű gyomor-bélrendszeri szövődmények, beleértve a gyomor-bélrendszer perforációját, ritkán fordultak elő PALLADIA-val kezelt kutyáknál (lásd: Mellékhatások). Ha gyomor-bélrendszeri fekély gyanúja merül fel, hagyja abba a gyógyszeradagolást és kezelje megfelelően.
Humán figyelmeztetések:
NEM EMBEREN ALKALMAZHATÓ. EZT ÉS MINDEN GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI. Gyermekek nem érintkezhetnek a PALLADIA-val. Tartsa távol a gyermekeket a kezelt kutyák ürülékétől, vizeletétől vagy hányásától. A gyógyszerrel való érintkezés elkerülése érdekében a PALLADIA beadása után mosson kezet szappannal és vízzel, és viseljen védőkesztyűt, hogy elkerülje az ürülékkel, vizelettel, hányással és a törött vagy nedvesített PALLADIA tablettákkal való közvetlen érintkezést. Általános ártalmatlanítás előtt minden hulladékot helyezzen műanyag zacskóba és zárja le. Ha véletlenül szembe kerül a gyógyszerrel, azonnal öblítse ki a szemet vízzel. Ha valaki véletlenül lenyeli a gyógyszert, azonnal forduljon orvoshoz, mutassa meg a betegtájékoztatót vagy a címkét az orvosnak. A gyógyszer véletlen lenyelése esetén gyomor-bélrendszeri panaszok, például hányás vagy hasmenés léphetnek fel.
Várandós nőknek, olyan nőknek, akik terhesek lehetnek, vagy szoptatós anyáknak különös figyelmet kell fordítaniuk ezekre a kezelési óvintézkedésekre. (Lásd a fenti kezelési utasításokat.) A PALLADIA, mint a csoportjába tartozó többi gyógyszer, megakadályozza az új erek képződését a daganatokban. A PALLADIA hasonló módon befolyásolhatja az érképződést a fejlődő magzatban, és károsíthatja a magzatot (születési rendellenességet okozhat). Terhes nők esetében a PALLADIA véletlenszerű lenyelése káros hatással lehet a terhességre.
Figyelmeztetések
A PALLADIA alkalmazását azonnal meg kell szakítani, ha egyidejűleg vérszegénység, azotémia, hypoalbuminémia és hyperfoszfatémia lép fel. Folytassa a kezelést 0,5 mg/kg dóziscsökkentéssel 1-2 hét múlva, ha az értékek javultak és az albumin >2,5 g/dl. A kezelés átmeneti megszakítására lehet szükség, ha a következők közül bármelyik egyedül fordul elő: hematokrit <26%, kreatinin ≥2,0 mg/dl vagy albumin <1,5 g/dl. Ezután folytassa a kezelést 0,5 mg/kg dóziscsökkentéssel, amint a hematokrit >30%, a kreatinin <2,0 mg/dl és az albumin >2,5 g/dl.
A PALLADIA alkalmazását ideiglenesen meg kell szakítani, ha a neutrofilok száma ≤1000/µl. Folytassa a kezelést 1-2 hét múlva 0,5 mg/kg dóziscsökkentéssel, amikor a neutrofilok száma visszaállt >1000/µl-re. További dóziscsökkentésre lehet szükség, ha a súlyos neutropenia kiújul.
A kezelés előtti szisztémás hízósejt tumor jelenléte a PALLADIA-val történő kezelés során klinikailag jelentős hízósejt degranulációra hajlamosíthatja a kutyát, amely súlyos szisztémás mellékhatásokkal járhat. A PALLADIA-val történő kezelés megkezdése előtt meg kell kísérelni a szisztémás masztocitózis kizárását.
A PALLADIA-val kapcsolatban előfordult súlyos hasmenés vagy GI vérzés, amely azonnali kezelést igényel. A klinikai tünetek súlyosságától függően szükség lehet a dózis megszakítására és csökkentésére. (Lásd az Adagolás és alkalmazás 2. táblázatot.)
A nem-szteroid gyulladáscsökkentőket a PALLADIA-val együtt óvatosan kell alkalmazni a gyomor-bélrendszeri fekély vagy perforáció fokozott kockázata miatt.
A PALLADIA a májban metabolizálódik. A PALLADIA együttes alkalmazása a CYP3A4 család erős gátlóival növelheti a PALLADIA koncentrációját. A PALLADIA metabolizmusát gátló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatását nem vizsgálták. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket igénylő betegeknél figyelemmel kell kísérni a gyógyszerek kompatibilitását.
A PALLADIA biztonságos alkalmazását 24 hónaposnál fiatalabb vagy 5 kg-nál kisebb testtömegű kutyáknál nem értékelték.
Mellékhatások
Egy 6 hetes maszkolt fázisból, majd egy nyílt fázisból álló amerikai klinikai terepvizsgálat során a PALLADIA biztonságosságát és hatékonyságát értékelték 151 ügyfél tulajdonában lévő kutyán, akiknek Patnaik II. vagy III. fokozatú, recidiváló, hízósejtes bőrdaganata volt, regionális nyirokcsomó érintettséggel vagy anélkül. A maszkolt fázis során jelentett leggyakoribb mellékhatásokat a 3. táblázat foglalja össze; a teljes vizsgálat (maszkolt fázis és a nyitott fázis kombinációja) során jelentett mellékhatásokat a 4. táblázat foglalja össze.
3. táblázat. A maszkolt fázis során leggyakrabban előforduló mellékhatások összefoglalásaa
|
Placebo (n = 64) |
PALLADIA (n = 87) |
|||
|
Mellékhatás. Reakció |
Minden fokú |
3. vagy 4b. fokozat |
Minden fokú |
3. vagy 4b. fokozat |
|
Hasmenés |
26.6% |
3.1% |
46.0% |
6.9% |
|
Anorexia |
31.3% |
6.3% |
39.1% |
6.9% |
|
Letargia |
29.7% |
3.1% |
35.6% |
4.6% |
|
Hányás |
32.8% |
6.3% |
32.2% |
9.2% |
|
Sármasság |
9.4% |
0.0% |
17.2% |
0.0% |
|
Fogyás |
3.1% |
0.0% |
14.9% |
1.1% |
|
Vér a székletben/GI vérzés/vérzéses hasmenés |
3.1% |
0.0% |
12.6% |
2.3% |
|
Muszkuloszkeletális zavar |
6.3% |
0.0% |
11,5% |
1,1% |
|
Dehidráció |
4.7% |
0.0% |
9.2% |
2.3% |
|
Dermatitisz |
9.4% |
1.6% |
9.2% |
0.0% |
|
Pruritus |
4.7% |
0.0% |
9.2% |
0.0% |
|
Tachypnoe |
4.7% |
0.0% |
8.0% |
1.1% |
|
Lokális fájdalom |
4.7% |
0.0% |
8.0% |
0.0% |
|
Nausea |
3.1% |
0.0% |
8.0% |
1.1% |
|
Általános fájdalom |
4.7% |
1.6% |
6.9% |
0.0% |
|
Polydipsia |
7.8% |
0.0% |
6.9% |
0.0% |
|
Pyrexia |
3.1% |
0.0% |
5.7% |
2.3% |
|
Laposság |
3.1% |
0.0% |
5.7% |
0.0% |
|
Pigmentációs zavar |
1.6% |
0.0% |
5.7% |
0.0% |
|
Laboratóriumi rendellenesség |
Minden fokozatc |
3 vagy 4c fokozat |
Minden Gradec |
3. vagy 4c. fokozat |
|
Neutropenia |
6.3% |
0.0% |
46.0% |
0.0% |
|
Thrombocytopenia |
20.3% |
0.0% |
24.1% |
0.0% |
|
Növekedett alanin-aminotranszferáz |
21,9% |
4.7% |
24,1% |
1,1% |
|
Hypoalbuminémia |
7.8% |
0.0% |
12.6% |
0.0% |
|
csökkent hematokrit |
7.8% |
0.0% |
5,7% |
3,4% |
|
Hyperbilirubinémia |
1.6% |
1.6% |
5.7% |
0.0% |
|
Növekedett kreatinin |
4.7% |
0.0% |
5.7% |
0.0% |
|
Húgyúti fertőzés |
1.6% |
0,0% |
5,7% |
0,0% |
a Az átlagos vizsgálati idő a maszkos fázisban 37,0 nap volt a PALLADIA-val kezelt kutyák esetében (medián, 42.0 nap) és 27,6 nap a placebóval kezelt kutyák esetében (medián, 21,0 nap); a statisztikai összehasonlításokban nem végeztek kiigazításokat ezen eltérés miatt.
b A vizsgálatot végzők 1, 2, 3 vagy 4 súlyossági fokozatot jelöltek ki (1 – legkevésbé súlyos; 4 – legsúlyosabb).
c A laboratóriumi eltérések osztályozása a Nemzeti Rákintézet kutyákra adaptált Common Toxicity Criteria irányelve alapján történt (1 – legkevésbé súlyos; 4 – legsúlyosabb).
4. táblázat. Összefoglaló a vizsgálat során leggyakrabban előforduló mellékhatásokról (maszkolt fázis kombinálva a nyílt-címkézett fázisban)a
|
PALLADIA (n = 145) a |
||
|
Mellékhatások |
Minden fokozatb |
3. vagy 4. fokozatb |
|
Hasmenés |
58.6% |
8.3% |
|
Anorexia |
49.7% |
8.3% |
|
Hányás |
47.6% |
9.7% |
|
Letargia |
39.3% |
4.1% |
|
Sántaság |
22.8% |
0.0% |
|
Fogyás |
21.4% |
2.8% |
|
Vér a székletben/GI vérzés/vérzéses hasmenés |
18.6% |
2.8% |
|
Dehidráció |
15.2% |
2.1% |
|
Pruritus |
12.4% |
0.0% |
|
Pigmentációs zavar |
11.7% |
0.0% |
|
Dermatitisz |
11.0% |
0.0% |
|
Mozgásszervi megbetegedés |
11.0% |
0.0% |
|
általános fájdalom |
8.3% |
0.0% |
|
Otitis externa |
8.3% |
0.0% |
|
Tachypnoe |
8.3% |
0.0% |
|
Nausea |
7,6% |
1.4% |
|
Polydipsia |
7.6% |
0.0% |
|
Pyrexia |
6.9% |
2.8% |
|
Arthritis |
6.2% |
0.0% |
|
Lokális ödéma |
6.2% |
0.0% |
|
Bakteriális bőrfertőzés |
5.5% |
0.0% |
|
Konjunktivitis |
5.5% |
0.0% |
|
Laboratóriumi rendellenesség |
Minden Gradec |
3. vagy 4c fokozat |
|
Neutropenia |
44.8% |
1.4% |
|
Hypoalbuminémia |
28.3% |
1.4% |
|
Thrombocitopénia |
28,3% |
2.1% |
|
Növekedett alanin-aminotranszferáz |
27,6% |
4.1% |
|
csökkent hematokrit |
11,0% |
2.8% |
|
Növekedett kreatinin |
13.8% |
1.4% |
|
Hyperbilirubinaemia |
6.9% |
0.0% |
|
Húgyúti fertőzés |
7,6% |
0,0% |
a A PALLADIA-val végzett kezelés időtartama 2 és 812 nap között volt (átlag 144 nap; medián 68 nap). Minden kutya legalább 1 adag PALLADIA-t kapott.
b A vizsgálatot végzők 1, 2, 3 vagy 4 súlyossági fokozatot jelöltek ki (1 – legkevésbé súlyos; 4 – legsúlyosabb).
c A laboratóriumi eltérések osztályozása a National Cancer Institute kutyákra adaptált Common Toxicity Criteria irányelve alapján történt (1 – legkevésbé súlyos; 4 – legsúlyosabb).
Az egyéb mellékhatásokról beszámoltak, de a kutyák < 5%-ánál fordultak elő. Bármelyik kutyánál több nemkívánatos esemény is előfordulhatott.
A vizsgálat során 5 olyan haláleset történt, amely valószínűleg a gyógyszerrel volt összefüggésben. A patológiai leletek általában érrendszeri diszfunkcióra utaló jeleket mutattak, beleértve a tüdő tromboembóliát (posztoperatív); vaszkulitiszhez és trombózishoz társuló többszervi elégtelenséget; érrendszeri trombózist disszeminált intravaszkuláris koagulopátiával (DIC) és pancreatitissel; és vaszkulitiszt DIC-vel. Egy kutya elpusztult gyomorperforáció következtében; a PALLADIA-kezelés időtartama 221 nap volt, és a boncoláskor nem volt bizonyíték hízósejtes daganatra. Ezek a halálesetek durva betegség jelenlétében vagy annak hiányában következtek be; a kezelés időtartama 18 és 221 nap között volt.
A következő halálesetek és a gyógyszer kapcsolata nem ismert. Egy kutya, amelyet először 3 hétig placebóval kezeltek, 7 nappal a PALLADIA terápia megkezdése után ismeretlen okból elpusztult. Egy másik kutya 92 nappal a PALLADIA terápia megkezdése után ismeretlen okból elpusztult. Egyik kutyánál sem végeztek boncolást.
Huszonhét kutyánál alakult ki valamilyen gyomor-bélrendszeri vérzés, a kutyák 2,8%-ánál súlyos vérzés. Egy kutyánál gyomorfekély alakult ki, ami valószínűleg a gyógyszerrel függött össze. Három kutya a vizsgálat során gyomor- (1 kutya) vagy nyombélperforáció (2 kutya) következtében elpusztult. Az egyik nyombélperforációval járó kutya csak 1 adag vizsgálati gyógyszert kapott, ezért nem tekintették gyógyszerrel összefüggőnek.
Hét kutyánál a kezelés első néhány hetében orrpigmentáció alakult ki. Tizenegy kutyánál a vizsgálat során szőrszín- vagy bőrelváltozás alakult ki. E kutyák közül kettőnél a szőrzet színe teljesen megváltozott, őzbarnából fehérré, illetve mélyvörösből szőkévé. Hét kutyánál alopecia jelentkezett.
A gyógyszerrel kapcsolatos hatás a testsúlyra: a kutyák 20,0%-ánál >13%-os súlycsökkenés volt a gyógyszerre visszavezethető maszkos plusz nyílt fázisban. Ezek közül 5 kutyánál volt >25%-os súlycsökkenés.
Három kutyánál volt rohamszerű aktivitás a vizsgálati gyógyszer szedése alatt. Nem állapítható meg, hogy ezek összefüggésben álltak-e a gyógyszerrel.
Két kutyánál epistaxis alakult ki, amely nem állt összefüggésben a trombocitopéniával. Egy másik kutyánál epistaxis alakult ki, egyidejűleg disszeminált intravaszkuláris koagulopátiával.
A biztonsági adatlap egy példányáért vagy a nemkívánatos események bejelentéséért hívja a Zoetis-t az 1-888-963-8471-es telefonszámon.
Tájékoztatás a kutyatulajdonosoknak:
A vényhez mindig adjon ügyfél-tájékoztatót és nézze át a tulajdonosokkal. A tulajdonosokat tájékoztatni kell a lehetséges mellékhatásokról és arról, hogy mikor kell abbahagyni a gyógyszer szedését és felhívni az állatorvost. A tulajdonosokat tájékoztatni kell a kezelési utasításokról.
Klinikai farmakológia
Hatásmechanizmus: A tokeranib-foszfát egy kismolekula, amely közvetlen tumorellenes és antiangiogén hatással egyaránt rendelkezik. A nem-klinikai farmakológiai vizsgálatokban a toceranib szelektíven gátolta az osztott kináz receptor tirozinkináz (RTK) család számos tagjának tirozinkináz aktivitását, amelyek közül néhánynak szerepe van a tumor növekedésében, a kóros angiogenezisben és a rák metasztatikus progressziójában. A tokeranib gátolta az Flk-1/KDR tirozinkináz (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor, VEGFR2), a trombocita eredetű növekedési faktor receptor (PDGFR) és az őssejt faktor receptor (Kit) aktivitását mind biokémiai, mind sejtes vizsgálatokban. A tokeranib in vitro antiproliferatív hatást fejtett ki az endotélsejtekre. A toceranib kezelés a sejtciklus leállását és az azt követő apoptózist képes kiváltani az osztott kináz RTK, a ckit aktiváló mutációit expresszáló tumorsejtvonalakban. A kutya hízósejtes tumorok növekedését gyakran a c-kit aktiváló mutációi vezérlik.1,2
Az antineoplasztikus szerek antiangiogenezis osztályába tartozó más vegyületekről ismert, hogy növelik az embrioletalitást és a magzati rendellenességeket. Mivel az angiogenezis az embrionális és magzati fejlődés kritikus összetevője, a PALLADIA adását követően az angiogenezis gátlása várhatóan a szuka terhességére gyakorolt káros hatásokkal jár.
Farmakokinetika
A toceranib farmakokinetikáját intravénás beadást követően nagyon nagy megoszlási térfogat (>20 L/kg, ami a szövetekben való megoszlásra utal), kb. 16 órás terminális eliminációs felezési idő és >1 L/óra/kg clearance jellemzi. A toceranib 3,25 mg szabad bázis ekvivalens (fbe)/kg dózisú, 2 héten keresztül (7 adag) minden második nap szájon át tablettával beadott adagolásával a toceranib farmakokinetikai paramétereit egészséges Beagle kutyák (7,2 – 12,5 kg között) plazmájában az alábbi táblázat mutatja.
5. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek
|
Farmakokinetikai paraméterek (átlag + 1SD) |
összesen (n=11;6M, 5F) |
Total (n=10; 5M, 5F) |
|
Eliminációs felezési idő, t1/2 (h) |
16.4 ± 3,6 |
17,2 ± 3,9 |
|
A maximális plazmakoncentráció elérésének ideje, Tmax (h) |
5.3 ± 1.6 |
6.2 ± 2.6 |
|
Maximális plazmakoncentráció, Cmax (ng/ml) |
86 ± 22 |
109 ± 41 |
|
Cmin (ng/ml) a, b |
12.7 ± 6.0 |
18.7 ± 8.3 |
|
A plazmakoncentráció-időgörbe alatti terület, AUC0-48 (ng-h/mL) a |
1833 ± 508 |
2635 ± 939 |
a Dózis-normált érték (3hoz igazítva.25 mg/kg dózis)
b Cmin a dózist követő 48 órában mért koncentráció, amely megfelel az adagolási intervallumnak.
A toceranib orális biohasznosulása 77%. A PALLADIA nagymértékben, 91%-93%-ban kötődik a fehérjékhez.
Meg kell jegyezni, hogy a vizsgálatba bevont alanyok homogenitása ellenére a vizsgálati alanyok közötti nagyfokú variabilitás volt megfigyelhető. Az alkalmazási módtól függetlenül lineáris farmakokinetikát figyeltek meg napi kétszer 5 mg/kg-os adagokig. In vitro hepatocita és májmikroszóma tesztrendszert alkalmazva a Z izomer metabolizálódott a toceranib N-oxid származékává kutyákban, emberekben, macskákban és patkányokban. Bár az in vitro vizsgálatban kis nemi különbséget figyeltek meg (81%-os átalakulás kan kutyáknál, 56%-os átalakulás nőstény kutyáknál), in vivo nem figyeltek meg különbséget a toceranib farmakokinetikájában. A vesekárosodás, a májkárosodás vagy a fajta hatását a toceranib farmakokinetikájára nem vizsgálták.
Effektivitás
A PALLADIA orális tabletta hatékonyságát és biztonságosságát a hízósejtes daganatok kezelésére randomizált, placebokontrollált, kettős maszkolású, multicentrikus klinikai terepvizsgálatban értékelték. A vizsgálat célja a PALLADIA hatékonyságának és biztonságosságának értékelése volt a hízósejtes daganatok kezelésében olyan kutyák esetében, amelyeknél a műtét után ismétlődő, mérhető betegség volt, valamint az objektív válasz (teljes vagy részleges válasz) értékelése. A PALLADIA-kezelést a placebokezeléssel hasonlították össze a 6 hetes maszkolt fázis végén tapasztalt válaszadási arányok alapján. A válaszarányokat a National Cancer Institute Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Guideline3 alapján határozták meg, amelyet kifejezetten kutyák hízósejtes daganatainak értékelésére módosítottak.
Százötvenhárom kutyát véletlenszerűen osztottak be 3,25 mg/kg PALLADIA (n = 88) vagy placebo (n = 65) orális kezelésre, minden második napon 6 héten keresztül, vagy a betegség progressziójáig, vagy a vizsgálatból való egyéb okból történő kilépésig. A kezelést a betegség progressziójának időpontjában feloldották: a placebót kapó kutyáknak ezután felajánlották, hogy átállnak a PALLADIA-ra; a PALLADIA-t kapó kutyákat a vizsgálatból kizárták. A kutyáknak Patnaik II. vagy III. fokozatú, recidiváló, hízósejtes bőrdaganattal kellett rendelkezniük, regionális nyirokcsomó érintettséggel vagy anélkül. Legalább 1 daganatnak legalább 20 mm átmérőjűnek kellett lennie. A kutyáknál legfeljebb 1 befejezett sugárkezelési protokoll és legfeljebb 1 korábbi szisztémás kemoterápiás kezelés volt megengedett. A szisztémás hízósejtes daganatra utaló bizonyítékkal rendelkező kutyákat kizárták. Szisztémás kortikoszteroidokkal való kezelés a vizsgálat ideje alatt vagy a vizsgálat megkezdését megelőző 14 napon belül nem volt megengedett. Ha a mellékhatások kezelése érdekében szükséges volt, az adag megszakítását (a PALLADIA szedésének legfeljebb 2 hétre történő felfüggesztését) írták elő és/vagy az adagot akár 2,2 mg/kg-ra csökkentették.
A hatékonysági elemzés statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta a PALLADIA-nak a placebóval szemben a hathetes maszkolt fázis végén az objektív válasz elsődleges hatékonysági végpontjában. Az objektív válasz teljes válasz + részleges válasz. A részleges válasz a célzott elváltozások leghosszabb átmérőjének összegében bekövetkezett ≥ 30%-os csökkenés, a kiindulási összeg figyelembevételével, a nem célzott elváltozások nem progressziója és új elváltozások megjelenése nélkül.
Mastsejtes daganat – Elsődleges hatékonysági végpont eredményei
|
Hatékonysági paraméter |
Placebo (n = 63) |
PALLADIA (n = 86) |
P-.érték |
|
Objektív válaszadási arány * |
7.9% |
37.2% |
< 0.001 |
* A csoportok közötti objektív válaszaránybeli különbség nem függött szignifikánsan a tumorterheléstől (regionális nyirokcsomó érintettség jelenléte vs. hiánya) vagy a tumor fokozatától (P > 0,05).
A vizsgálat során a PALLADIA-t egyidejűleg adták más gyógyszerekkel, például antimikrobiális szerekkel, H-2 receptor blokkolókkal, antihisztaminokkal, antiemetikumokkal, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, helyi hatású fekély elleni gyógyszerekkel, opiátos gyomor-bélmozgást módosító szerekkel, opioidokkal, vakcinákkal, féreghajtókkal, parazitaellenes szerekkel és helyi/szemészeti/otikus kortikoszteroid készítményekkel. Csak a nyitott fázisban 5 kutya kapott rövid ideig tartó rövid hatású kortikoszteroid kúrát.
Állatbiztonság:
Az alábbiakban bemutatott célzott állatbiztonsági vizsgálatban a PALLADIA-ról bebizonyosodott, hogy szűk biztonsági határral rendelkezik; a PALLADIA-val kezelt kutyákat figyelemmel kell kísérni olyan mellékhatásokra, amelyek az adag módosításának szükségességét jelezhetik. A 6 mg/kg-os csoportban két kutyát a vizsgálat 23., illetve 27. napján klinikai toxicitás miatt elaltattak.
A tokeranibot szájon át adták 20 kan és 20 nőstény felnőtt Beagle kutyának (kb. 2 évesek) 0 mg/kg (placebo, 12 kutya), 2 mg/kg (0,5X, 8 kutya), 4 mg/kg (1X, 12 kutya) vagy 6 mg/kg (1,5X, 8 kutya) dózisban, minden második napon egyszer, 13 egymást követő héten keresztül, az adag megszakítása nélkül. A tokeranib súlycsökkenést, csökkent takarmányfogyasztást, hasnyálmirigy-, gonád-, mellékvese-, izom- és vérképzőszervi elváltozásokat okozott.
A takarmányfogyasztás a 6 mg/kg-os csoportban csökkent a placebóhoz képest, a legnagyobb különbség a 35. napon jelentkezett az átlagok között. A testtömeg csökkenése a 4 mg/kg-os csoportban a 31. napon, a 6 mg/kg-os csoportban pedig a 15. napon volt megfigyelhető a placebóhoz képest, és a vizsgálat során végig folytatódott. A dózissal összefüggő sántaság, amely szinte kizárólag a hátsó végtagokon volt megfigyelhető, és a végtagfájdalom minden kezelési csoportban nagyobb volt a placebóhoz képest, a 6 mg/kg-os csoportban volt a legnagyobb az előfordulása. Merevség és gyengeség szinte kizárólag a 6 mg/kg-os csoportban fordult elő. A szájnyálkahártya kipirosodása minden kezelési csoportban megfigyelhető volt. A 4 mg/kg-os csoportban egy kutyának szájüregi fekélyei, a 6 mg/kg-os csoportban pedig egy kutyának bőrfekélyei voltak, mindkettőnél bakteriális fertőzés volt jelen. Mind a négy csoportban hasmenést vagy puha székletet észleltek.
A hematológiai elemzések a hematokrit, a hemoglobin és az eritrocitaszám csökkenését, valamint a retikulocitaszám csökkenését mutatták a 4 és 6 mg/kg-os csoportban, amelyek általában eléggé helyreálltak ahhoz, hogy a további eritrocitaszám-csökkenést korlátozzák. A fehérvérsejtszám a vizsgálat során valamennyi kezelt csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a placebóhoz képest, elsősorban a neutrofilek csökkenése miatt. A limfociták kisebb mértékben csökkentek, különösen az alacsony dózisnál. Az eozinofilek és a bazofilek markáns, tartós csökkenést mutattak. A monocitákra nem volt hatással.
A vérlemezkeszám enyhén emelkedett a 4 és 6 mg/kg-os csoportokban. A 4 és 6 mg/kg-os csoportban a fibrinogén emelkedése volt megfigyelhető.
A 4 és 6 mg/kg-os csoportban az aszpartátaminotranszferáz, a kreatin-kináz és a szérum foszfor koncentrációjának emelkedése volt megfigyelhető. Az alkalikus foszfatáz emelkedése a 6 mg/kg-os csoportban volt megfigyelhető. Az amiláz emelkedése mindegyik kezelési csoportban egy kutyánál volt megfigyelhető. A szérum káliumszintjének emelkedését a 6 mg/kg-os csoportban egy kutyánál észlelték. A laktát-dehidrogenáz és a globulinok emelkedését figyelték meg a 6 mg/kg-os csoportban.
A kezeléssel összefüggő mikroszkópos elváltozások közé tartozott a szegycsonti és a combcsontvelő sejtállományának enyhe vagy jelentős csökkenése. Ennek megfelelően a lépben enyhe extramedulláris vérképzés, főként eritropoézis volt megfigyelhető. A hasnyálmirigyben dózisfüggő enyhe vagy mérsékelt acináris degranuláció lépett fel, amelyet a zimogén granulumok diffúz elvesztése jellemzett. A mellékvesékben minden dózisban minimális kérgi pangás/vérzés fordult elő, ami dózis-összefüggést sugallt. A mellékvesekéreg vacuolációját alacsony gyakorisággal észlelték minden csoportban. Mindkét nem reproduktív szerveiben dózissal összefüggő elváltozásokat észleltek. A hímeknél dózisfüggő csírasejt-csökkenés, tubuláris vakuoláció és az érett spermiumok számának csökkenése volt megfigyelhető. A nőstényeknél a petefészkekben csökkent az érett/regresszív lágyéktestek előfordulása és nőtt a kis tüszők előfordulása.
A 6 mg/kg-os csoportban két kutyát (egy kan, egy nőstény) a kezeléssel összefüggő klinikai toxicitás miatt a vizsgálat 23., illetve 27. napján elaltattak. A terminális szindróma kialakulása jelentősen csökkent takarmányfelvétel és meléna formájában jelentkezett. A következő 9 nap során a csökkent takarmányfelvétel majdnem teljes étvágytalansággá változott, és megjelent a vérzékenység. Fogyást, letargiát, hátsó végtagok sántaságát és gyengeséget figyeltek meg. A következő klinikai patológiai eredmények összhangban vannak a 6 mg/kg-os csoport többi kutyájánál megfigyelt változásokkal, valamint a kutyáknak az eutanázia előtti legyengült állapotából adódó változásokkal. Mindkét kutyánál emelkedett az összfehérje, a globulinok, a foszfor, a koleszterin, a trigliceridek és a fibrinogén szintje. Az egyik kutyánál pancytopénia, csökkent hematokrit, hemoglobin, retikulociták, albumin és PT, valamint megnövekedett sávok voltak. Hematuria is jelen volt. A másik kutyánál szintén csökkent limfociták, eozinofilek, klorid és nátrium, valamint emelkedett az RBC, a hematokrit, a hemoglobin, a vérlemezkék, az ALP, az amiláz, a kreatinin, a BUN, a magnézium, a kálium és az összes bilirubin. A véralvadási profil mindkét kutyánál csökkent PT-t és megnövekedett PTT-t mutatott. Ezek a kutyák a vizsgálat végéig túlélő állatoknál leírt mikroszkópos leleteken kívül nyirokcsomó-csökkenést mutattak a nyirokcsomókban, a tímuszban és a bélhez kapcsolódó nyirokszövetekben, valamint enyhe vagy kifejezett gasztrointesztinális elváltozásokat. E két kutyánál a gyomor-bélrendszerben, a vesékben, a hasnyálmirigyben, az agyalapi mirigyben és a mellékvesékben is voltak elváltozások.
Tárolási körülmények: Ellenőrzött szobahőmérsékleten 20°-25° C-on (68°-77° F) tárolni.
Hogyan kerül forgalomba
A PALLADIA tabletta 10 mg, 15 mg vagy 50 mg toceranibot tartalmaz toceranib-foszfát formájában tablettánként. A tabletták 30 darabos üvegben vannak csomagolva.
1 London CA, Hannah AL, Zadovoskaya R, et al. Az SU11654, egy kismolekulás receptor-tirozinkináz-gátló I. fázisú dóziskálázó vizsgálata spontán rosszindulatú kutyákon. Clinical Cancer Research 9(7):2755-2768; 2003
2 Pryer NK, Lee LB, Zadovoskaya R, et al. Proof of Target for SU11654: Inhibition of KIT phosphorylation in Canine Mast Cell Tumors. Clinical Cancer Research 9(15):5729-5734; 2003
3 http://ctep.cancer.gov/protcolDevelopment/
NADA #141-295, Approved by FDA
Manufactured by: Pfizer Inc, Ascoli, Olaszország
Forgalmazza: Pfizer Inc: Zoetis Inc., Kalamazoo, MI 49007
Felülvizsgálták: 2015. augusztus