Tegnene og symptomerne på PSP varierer fra person til person, men patienterne falder generelt ind under et af fire kliniske syndromer (fænotyper): Richardsons syndrom, atypisk parkinsonisme, kortikobasalt syndrom og ren akinesi og gangfrysning. Det er mindre almindeligt, at patienterne præsenterer sig med kognitivt tab og ingen motoriske tegn.
Den mest almindelige præsentation er Richardson-syndromet, der består af gang- og balanceforstyrrelser, et stirrende ansigtsudtryk med store øjne, unormal tale, hukommelses- og kognitiv svækkelse og en aftagende eller manglende frivillig øjenbevægelse, især i nedadgående retning (supranuclear ophthalmoplegia). Kognitive symptomer omfatter glemsomhed og personlighedsændringer, såsom tab af interesse for tidligere behagelige aktiviteter (apati), nedsat opmærksomhed og koncentration, depression og øget irritabilitet.
Mindre end halvdelen af alle PSP-patienter bliver i første omgang diagnosticeret korrekt, fordi mange patienter ikke præsenterer sig med det klassiske Richardson-syndrom. Mange af disse patienter er i begyndelsen langsomme og har muskelrigiditet og lejlighedsvis tremor, der ligner Parkinsons sygdom, og de kan i begyndelsen reagere noget på levodopa. Andre patienter præsenterer sig med bizar stivhed (rigiditet og dystoni) og tab af frivillig funktion i et af de øvre lemmer, som det ses ved kortikobasal degeneration.
En del patienter udviser et syndrom med progressiv gangfrossenhed. Disse patienter udviser en tøvende gangstart og en tendens til at fryse eller stoppe, når de drejer og når de krydser tærskler (døråbninger). Deres øjenbevægelser og kognition er normale. Lille håndskrift og lav volumen hurtig, mumlende tale med lavt volumen (tachyphemia eller rodet tale) er typisk og ligner det, der forekommer ved Parkinsons sygdom, men i modsætning til Parkinsons sygdom er der ingen langsommelighed (bradykinesi) eller muskelstivhed (rigiditet). Endelig er der hos nogle patienter med PSP kognitiv svækkelse og personlighedsændring (frontotemporal demens), progressiv tale- og sprogforstyrrelse, generaliseret ataksi eller generaliseret spasticitet. De fleste patienter med disse atypiske præsentationer udvikler i sidste ende abnormiteter i øjenbevægelser, tale, synkning og gang (Richardsons syndrom) i løbet af nogle få år. Diagnosen PSP bliver således typisk mere sikker, efterhånden som sygdommen skrider frem.
Den store udfordring er at diagnosticere sygdommen i de meget tidlige stadier, og dette er meget vanskeligt hos patienter, der ikke har det klassiske Richardson-syndrom. Der findes ingen diagnostisk laboratorie- eller radiologisk test for PSP. Derfor bliver de fleste patienter diagnosticeret ret sent i sygdomsforløbet. PSP kulminerer med døden i median 6-9 år efter diagnosen, og dem med Richardson-syndromet og demens udvikler sig hurtigst. Døden som følge af PSP skyldes oftest lungebetændelse eller andre infektioner.
Den nedsatte øjenbevægelse gør til sidst læsning, kørsel og interpersonel øjenkontakt vanskelig eller umulig. Unormal øjenlågskontrol medfører, at øjnene lukkes ufrivilligt (blefarospasme) i sekunder eller mere, og nogle ramte personer kan have svært ved at åbne øjnene efter lukning (øjenåbningsapraxi), selv om musklerne omkring øjnene virker afslappede. Patienterne blinker ofte mindre end normalt, hvilket får øjnene til at blive tørre og røde.
Kroppens muskler kan trække sig ufrivilligt sammen, hvilket får den berørte kropsdel (f.eks. de øvre eller nedre lemmer) til at indtage bizarre stillinger. Dette kaldes dystoni. Blefarospasme er en form for dystoni, der påvirker musklerne omkring øjnene.
En mild eller moderat grad af mental svækkelse opstår til sidst hos de fleste patienter, og dette kan fejldiagnosticeres som Alzheimers sygdom, når det forekommer tidligt i sygdomsforløbet, før der opstår betydelige vanskeligheder med tale, balance og øjenbevægelser.
En del patienter oplever søvnforstyrrelser såsom hyppige opvågninger og ændringer i søvnmønsteret. Søvnforstyrrelser kan være et tegn på depression eller kan være en bivirkning af en medicin. REM-søvnadfærdsforstyrrelser (rapid eye movement) er ikke et kendetegn for PSP, men er et kendetegn for demens med Lewy-kroppe, Parkinsons sygdom og multipel systematrofi. Ved REM-søvnadfærdsforstyrrelse taler og bevæger patienterne sig under drømmesøvnen, og bevægelserne kan resultere i personskade eller skade på en sengepartner.