Die Anzeichen und Symptome der PSP variieren von Person zu Person, aber die Patienten lassen sich im Allgemeinen einem von vier klinischen Syndromen (Phänotypen) zuordnen: Richardson-Syndrom, atypischer Parkinsonismus, kortikobasales Syndrom und reine Akinesie und Gangstarre. Seltener treten Patienten mit kognitiven Einbußen und ohne motorische Anzeichen auf.
Das häufigste Erscheinungsbild ist das Richardson-Syndrom, bestehend aus Gang- und Gleichgewichtsstörungen, einem weit aufgerissenen, starrenden Gesichtsausdruck, abnormaler Sprache, Gedächtnis- und kognitiven Beeinträchtigungen und einer Verlangsamung oder einem Verlust der willkürlichen Augenbewegungen, insbesondere in Richtung nach unten (supranukleäre Ophthalmoplegie). Zu den kognitiven Symptomen gehören Vergesslichkeit und Persönlichkeitsveränderungen wie der Verlust des Interesses an ehemals angenehmen Aktivitäten (Apathie), Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen, Depressionen und erhöhte Reizbarkeit.
Weniger als die Hälfte aller PSP-Patienten wird anfänglich korrekt diagnostiziert, da viele Patienten nicht das klassische Richardson-Syndrom aufweisen. Viele dieser Patienten sind anfänglich langsam und haben eine Muskelsteifigkeit und gelegentlich einen Tremor, der der Parkinson-Krankheit ähnelt, und sie können anfänglich etwas auf Levodopa ansprechen. Andere Patienten zeigen eine bizarre Versteifung (Rigidität und Dystonie) und den Verlust der willkürlichen Funktion einer oberen Extremität, wie es bei der kortikobasalen Degeneration der Fall ist.
Einige Patienten zeigen ein Syndrom des progressiven Einfrierens des Ganges. Diese Patienten zeigen einen zögerlichen Gangbeginn und die Tendenz, beim Abbiegen und beim Überqueren von Schwellen (Türöffnungen) zu erstarren oder stehen zu bleiben. Ihre Augenbewegungen und ihre kognitiven Fähigkeiten sind normal. Eine kleine Handschrift und ein leises, schnelles, nuschelndes Sprechen (Tachyphemie oder verworrene Sprache) sind typisch und ähneln denen, die bei der Parkinson-Krankheit auftreten, aber im Gegensatz zur Parkinson-Krankheit gibt es keine Langsamkeit (Bradykinesie) oder Muskelsteifheit (Rigidität). Schließlich weisen einige Patienten mit PSP kognitive Beeinträchtigungen und Persönlichkeitsveränderungen (frontotemporale Demenz), fortschreitende Sprach- und Sprechstörungen, generalisierte Ataxie oder generalisierte Spastik auf. Bei den meisten Patienten mit diesen atypischen Erscheinungsformen entwickeln sich im Laufe einiger Jahre Anomalien der Augenbewegung, der Sprache, des Schluckens und des Gangs (Richardson-Syndrom). Daher wird die Diagnose der PSP in der Regel mit fortschreitender Erkrankung immer sicherer.
Die Herausforderung besteht darin, die Krankheit in den sehr frühen Stadien zu diagnostizieren, was bei Patienten, die nicht das klassische Richardson-Syndrom aufweisen, sehr schwierig ist. Es gibt keinen diagnostischen Labor- oder Radiologietest für PSP. Daher wird die Diagnose bei den meisten Patienten erst relativ spät im Verlauf der Krankheit gestellt. PSP führt im Median 6 bis 9 Jahre nach der Diagnose zum Tod, wobei die Erkrankung bei Patienten mit Richardson-Syndrom und Demenz am schnellsten voranschreitet. Der Tod durch PSP wird in den meisten Fällen durch eine Lungenentzündung oder andere Infektionen verursacht.
Beeinträchtigte Augenbewegungen machen schließlich das Lesen, Autofahren und den zwischenmenschlichen Augenkontakt schwierig oder unmöglich. Die abnorme Kontrolle der Augenlider führt dazu, dass die Augen für Sekunden oder länger unwillkürlich geschlossen werden (Blepharospasmus), und einige Betroffene haben Schwierigkeiten, ihre Augen nach dem Schließen zu öffnen (Augenöffnungsapraxie), obwohl die Muskeln um die Augen herum entspannt erscheinen. Die Patienten blinzeln oft weniger als normal, wodurch die Augen trocken und rot werden.
Körpermuskeln können sich unwillkürlich zusammenziehen, wodurch der betroffene Körperteil (z. B. die oberen oder unteren Gliedmaßen) bizarre Körperhaltungen einnimmt. Dies wird als Dystonie bezeichnet. Blepharospasmus ist eine Form der Dystonie, die die Muskeln um die Augen herum betrifft.
Bei den meisten Patienten kommt es schließlich zu einer leichten oder mittelschweren geistigen Beeinträchtigung, die fälschlicherweise als Alzheimer-Krankheit diagnostiziert werden kann, wenn sie in einem frühen Stadium der Krankheit auftritt, bevor erhebliche Schwierigkeiten mit der Sprache, dem Gleichgewicht und den Augenbewegungen auftreten.
Einige Patienten leiden unter Schlafstörungen wie häufigem Aufwachen und veränderten Schlafgewohnheiten. Schlafstörungen können ein Anzeichen für eine Depression sein oder eine Nebenwirkung eines Medikaments darstellen. Die REM-Schlafverhaltensstörung (rapid eye movement) ist kein Merkmal der PSP, sondern ein Merkmal der Demenz mit Lewy-Körperchen, der Parkinson-Krankheit und der multiplen Systematrophie. Bei der REM-Schlaf-Verhaltensstörung sprechen und bewegen sich die Patienten während des Traumschlafs, und die Bewegungen können zu Verletzungen der eigenen Person oder eines Bettpartners führen.